Pancreatic Cystic Neoplasms : Treatment, Surveillance and Prognosis

Taustaa. Haiman kystisten kasvainten esiintyvyys on kasvussa. Kolme merkittävintä tekijää tämän muutoksen taustalla ovat väestön ikääntyminen, tarkemmat kuvantamistutkimukset ja niiden lisääntynyt käyttö. Suurin osa haiman kystisistä kasvaimista todetaan sattumalta selvitettäessä muita sairauksia. Näiden kasvainten suurin alaryhmä on intraduktaalinen papillaarinen musinoosi kasvain (IPMN). IPMN-kasvaimet voidaan jakaa edelleen päätiehyt-, sivutiehyt- ja sekatyyppisiin kasvaimiin. IPMN-kasvainten riski muuttua pahanlaatuiseksi riippuu dysplasian asteesta. Kaikki IPMN-kasvaimet voivat muuttua pahanlaatuisiksi, mutta riski on pienin sivutiehyt-IPMN:ssä. Suurin osa haiman kystisistä kasvaimista ei vaadi leikkaushoitoa, kuitenkin loppuelämän kestoinen seuranta on usein suositeltua ja hoitoratkaisujen tukena käytetään kansainvälisiä hoitosuosituksia. Nykyisissä hoitosuosituksissa on ristiriitaisuuksia liittyen seurannan intensiteettiin ja kestoon. Lisäksi eri hoitosuositusten leikkausindikaatioissa on eroja. Vaikka haiman kystisiä kasvaimia on tutkittu runsaasti viime vuosina, ei silti ole vahvaa näyttöä, milloin haiman kystinen kasvain tulisi leikata, miten kystaa tulisi seurata vai onko seuranta lainkaan tarpeen. Haiman kystisten kasvainten hoidosta, etenkin seurannasta, kertyy merkittävä rasite sekä potilaille että terveydenhuollon resursseille. Tavoitteet. Tämän väitöskirjakokonaisuuden tarkoituksena oli selvittää Suomessa leikattujen kystisten haimakasvainten erityispiirteitä sekä selvittää haimakysta- potilaiden ennustetta ja siihen vaikuttavia tekijöitä. Lisäksi tutkimuksessa selvitettiin nykyisten hoitosuosituksien käytettävyyttä kliinisessä työssä analysoimalla leikkausindikaatioiden kehittymistä. Aineisto ja menetelmät. Ensimmäiseen osatyöhön poimittiin kansallisen hoitoilmoitusrekisterin (HILMO) ja potilastietojärjestelmien tietokannoista kaikki Suomessa tehdyt haimaleikkaukset vuosilta 2000–2008. Potilaista kerättiin esitiedot, leikkauslöydökset ja seurantatiedot. Tarvittaessa histologinen analyysi uusittiin. Toinen osatyö oli retrospektiivinen analyysi kaikista Suomessa vuosina 2000–2008 leikatuista IPMN-kasvaimista. Seurantatiedot kerättiin 10 vuoden ajalta leikkauksesta. Kuvantamistutkimukset analysoitiin uudestaan. Kolmannen osatyön aineistona oli prospektiivinen rekisteri vuosina 2013–2018 seurannassa olevista haimakystistä Tampereen Yliopistollisessa sairaalassa. Seuranta suoritettiin eurooppalaisen hoitosuosituksen mukaan. Tulokset. Ensimmäisessä osatyössä haimaleikkauksia oli tehty 2,024, joista 225 oli suoritettu haiman kystisen kasvaimen vuoksi. Tutkimuksessa todettiin, että neljännes kystisistä kasvaimista oli pahanlaatuisia. Lisäksi histologisessa uusinta-analyysissä todettiin, että kolmannes IPMN-kasvaimista oli tulkittu muiksi kystisiksi kasvaimiksi. Toisessa osatyössä potilasmateriaalina oli 88 potilasta, joilta oli leikattu histologisesti varmistettu IPMN-kasvain (47 Päätiehyt IPMN-kasvainta, 27 Sekatyyppistä IPMN- kasvainta, 14 Sivutiehyt IPMN-kasvainta). Pahanlaatuinen kasvain todettiin yhteensä 44 %:lla leikatuista. Pahanlaatuinen kasvain todettiin 7 %:lla sivutiehyt-IPMN:ssä ja 62 %:lla päätiehyt IPMN:ssä. Kymmenen vuoden eloonjäämisennuste oli 23 % potilailla, joilla todettiin pahanlaatuinen kasvain ja kasvaimen ollessa hyvänlaatuinen, ennuste oli 73 %. Kolmannen osatyön potilasrekisterissä oli mukana 128 potilasta, joista 23 leikattiin suoraan ilman seurantaa ja näistä potilaista neljällä todettiin pahanlaatuinen IPMN-kasvain. Seurantaan jääneistä 105 potilaasta kaksi potilasta leikattiin seuranta-aikana ja molemmilla todettiin histopatologisessa analyysissä matala-asteinen dysplasia. Mediaani seuranta-aika oli 26 kuukautta. Relatiivinen leikkausindikaatio todettiin 16 %:lla potilaista seurannan aikana. Lähes 15 %:lla potilaista yleiskunto huonontui seurantajakson aikana niin, ettei potilas enää ollut kirurgisen hoidon piirissä. Johtopäätökset. Tutkimuksemme osoitti, että suurinta osaa haiman kystisistä kasvaimista ei tarvitse missään vaiheessa hoitaa kajoavilla toimenpiteillä. IPMN- kasvaimen taipumus muuttua syöväksi riippuu pahanlaatuisuuden asteesta ja IPMN- kasvaimen alatyypistä. Lisäksi todettiin, että leikkaus ennen kasvaimen muuttumista pahanlaatuiseksi on merkittävin ennusteeseen vaikuttava tekijä. Haasteena on löytää ne potilaat riittävän ajoissa (ennen kasvaimen muuttumista pahanlaatuiseksi), jotka hyötyvät leikkaushoidosta. Lisää tutkimustietoa tarvitaan, että voidaan välttyä tarpeettomilta tutkimuksilta ja kirurgisilta toimenpiteiltä. Haimakystien tutkiminen on muuttunut merkittävästi ensimmäisten kahden (vuodet 2000–2008) ja kolmannen (vuodet 2013–2018) osatyön välillä. Paremman diagnostiikan ja hoitosuositusten käyttöönoton jälkeen haimakystien diagnostiikka ja hoito on muuttunut järjestelmällisemmäksi.Background. Incidence of pancreatic cysts is rising. The main reasons for this increase are ageing population, better imaging modalities and an increase in the use of imaging tests. Most pancreatic cysts are found incidentally while other medical issues are being addressed. The largest group of pancreatic cysts are intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN). IPMN tumours can be further divided into branch-duct (BD), main-duct (MD) and mixed-type IPMN. The malignant potential of IPMN:s is dependent on the grade of dysplasia. All IPMN tumours have the potential to develop into invasive carcinoma, but the risk is lowest in BD subtype. Most pancreatic cysts do not require surgical resection, but lifelong surveillance is warranted in many cases. There are several guidelines to help clinical decision- making in managing pancreatic cystic neoplasms (PCN). Current guidelines include several controversies regarding the intensity and methods of surveillance. Indications for surgery also vary between different guidelines. Although this field of medicine has been rigorously studied in recent years, not enough is known about whether to operate or to follow a cyst or even if either course of action is necessary. Pancreatic cysts cause a substantial economic burden for the health care system and also a mental burden for patients. Aims. The aim of this study was to identify nationwide patient characteristics, prognostic factors of resected PCNs and to assess long-term survival of patients with resected IPMN tumours. A further aim was to evaluate the effectiveness and feasibility of the current IPMN surveillance guidelines in clinical practice by analysing the development of indications for surgery. Materials and methods. In Study I data on all pancreatic resections performed in Finland in the period 2000-2008 were identified by combining data from the national operations register and patient archives records. Preoperative, operative and follow- up data were gathered. Histopathological slides were re-assessed whenever necessary. Short and long-term survival was recorded. Study II was a retrospective analysis of all IPMN tumours operated on in Finland in the period 2000-2008. Imaging studies were re-evaluated. Survival data were collected over a 10-year follow-up period. Study III was a prospective cohort study of IPMN tumours under surveillance in Tampere University Hospital in the years 2013-2018. Surveillance was performed according to the European guidelines on PCN. Results. In Study I, out of 2,024 patients who underwent pancreatic surgery, PCN was found in 225 cases. This study revealed that one fourth of the tumours were malignant. Histological re-assessment moreover revealed that a third of IPMNs were misdiagnosed as other PCNs. In Study II 88 resections were performed with confirmed IPMN histology (47 MD-IPMNs, 27 MT-IPMNs, 14 BD-IPMNs), and overall 44% of these patients had a malignant tumour. Malignancy was detected on 7% of BD-IPMN patients and 62% of MD-IPMN patients. Ten-year survival for patients with malignant tumours was 23% compared to 73% in benign cases. Out of 128 patients included in Study III, 23 were operated on upfront and malignant IPMN tumour was detected in four out of 23 patients. Out of 105 patients under surveillance two were operated on; both patients had low grade dysplasia (LGD) in final histological analysis. Median follow-up time in the surveillance group was 26 months. Relative indication for surgery was detected in 16% of the patients during surveillance. Nearly 15% became unfit for surgery during the surveillance period. Conclusions. Most PCN are benign and do not require surgical management at any time. The malignant potential of IPMN tumours is dependent on the degree of dysplasia and on the subtype of the IPMN tumour. Surgery before the tumour has transferred to malignant is the most important prognostic factor. The challenge lies in detecting potentially harmful lesions necessitating treatment before they become malignant. More knowledge of these tumours is needed order to avoid unnecessary examinations and surgical operations. A shift in the landscape of treating PNCs can be detected between Studies I and II (the years 2000-2008) compared to Study III (2013-2018) due to better diagnostics and the introduction of guidelines has caused far more meticulous examination of each case of PCNs