Modèles individu-centrés de l'impact fonctionnel des hétérogénéités de diffusion et de distribution spatiale des protéines de signalisation cellulaire

Signalling pathways allow cells to perceive and exchange information under the form of chemical signals. Such a signal generates a response of the cell through the crucial stages of reception and transduction. Different types of protein interact in a structured manner as a cascade of reactions that relay the signal from the exterior to the interior of the cell, notably through the membrane. Signalling proteins are restricted to compartments with different degrees of freedom, and diffuse either in the plasma membrane that is bidimensional interface, or in the cytoplasm which is tridimensional medium. Within these very diffusion spaces, the spatial distributions of signalling proteins are heterogeneous. The mathematical models of signalling pathways dynamics, however, classically assume that signalling proteins are distributed homogeneously. We developed computational models of biochemical reactions between populations of molecules where the state and the position of each molecule are tracked. Diffusion and reaction between simulated molecules are reproduced based on biophysically accurate stochastic processes. Such granularity allows for the reproduction of heterogeneous spatial distributions and diffusion of signalling proteins as observed in biology, and the investigation of their effect on the functioning of a simulated signalling pathway. First, we explored the effect of fixed heterogeneous receptor distributions on the extracellular ligand-receptor binding process. In simulation, receptors in clusters presented a decreased apparent affinity compared to the situation where they were distributed homogeneously. Clustering induced a redistribution of binding events that favored rebinding at short time scales at the expense of first passage binding events. Secondly, we explored the transduction stage between receptors and their membrane-bound signalling substrate at the membrane level. Clustering induced a decrease in response as well, and modified the structure of the dose-response relationship. Finally, we implemented a dynamical clustering mechanism in simulation, and reproduced the transduction stage on a membrane presenting non-homogeneous diffusion: restricted zones of low-diffusivity were introduced. When receptors and their substrate were co-clustered, an amplification effect was observed. When only receptors were clustered, the response was attenuated as observed with fixed receptor distributions.Les voies de signalisation cellulaires permettent aux cellules de percevoir et d'échanger de l'information sous la forme de signaux chimiques. Un tel signal génère une réponse de la cellule au travers des étapes cruciales de réception et transduction. Différents types de protéines sont organisés dans une cascade de réactions de proche en proche qui relaient le signal de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule, notamment au travers de la membrane. Les protéines de signalisation sont restreintes à des compartiments avec des degrés de liberté différents, et diffusent soit dans la membrane cellulaire qui est bidimensionnelle, soit dans le cytoplasme qui est en trois dimensions. De plus, au sein même de ces espaces, leurs distributions respectives sont hétérogènes. Or l'étude de la dynamique des voies de signalisation repose classiquement sur des modèles mathématiques supposant une homogénéité de distribution spatiale. Nous avons développé des modèles de réactions biochimiques entre populitions de molécules oú l'état et la position de chaque molécule sont caractérisés. La diffusion et les interactions entre molécules simulées sont reproduites sur la base de processus stochastiques issus de la biophysique. Ceci permet de recréer des distributions spatiales et des modes de diffusion hétérogènes tels qu'observés en biologie et d'étudier leur effet sur la dynamique de la signalisation en simulation. L'exploitation des modèles a été menée sur les différentes étapes de signalisation. Premièrement, l'étude a porté sur l'interaction entre un ligand dans le milieu extracellulaire et des récepteurs membranaires fixes. Lorsque les récepteurs forment des grappes au lieu d'être répartis uniformément, cela provoque une perte de sensibilité globale de l'étage de réception. Deuxièmement, l'analyse a été poursuivie au niveau de l'étage de transduction entre les récepteurs et un effecteur au niveau de la membrane. Là aussi, une distribution en grappe plutôt qu'uniforme des récepteurs provoque une perte de sensibilité. Enfin, l'étude s'est portée sur un modèle intégrant un mécanisme de diffusion non-homogène en mettant en interaction des récepteurs mobiles et leur substrat membranaire. Lorsque des zones restreintes de diffusion ralentie sont définies sur la membrane, deux effets opposés apparaissent sur la dynamique de transduction : un phénomène d'amplification si le ralentissement affecte les deux protéines, et un phénomène de perte de sensibilité si seuls les récepteurs sont ralentis. Globalement, les résultats illustrent comment les hétérogénéités spatiales modifient les distributions de collision et d'évènements de réaction dans le temps et l'espace à l'échelle microscopique, et comment cela se traduit par un effet sur la dynamique globale de la voie de signalisation à l'échelle macroscopique