Massive detection of cryptic recessive genetic defects in cattle mining millions of life histories

Abstract We present a data-mining framework designed to detect recessive defects in livestock that have been previously missed due to a lack of specific signs, incomplete penetrance, or incomplete linkage disequilibrium. This approach leverages the massive data generated by genomic selection. Its basic principle is to compare the observed and expected numbers of homozygotes for sliding haplotypes in animals with different life histories. Within three cattle breeds, we report 33 new loci responsible for increased risk of juvenile mortality and present a series of validations based on large-scale genotyping, clinical examination, and functional studies for candidate variants affecting the NOA1 , RFC5, and ITGB7 genes. In particular, we describe disorders associated with NOA1 and RFC5 mutations for the first time in vertebrates. The discovery of these many new defects will help to characterize the genetic basis of inbreeding depression, while their management will improve animal welfare and reduce losses to the industry.Nous présentons un cadre d'exploration de données conçu pour détecter les défauts récessifs chez le bétail qui n'ont pas été détectés auparavant en raison d'un manque de signes spécifiques, d'une pénétrance incomplète ou d'un déséquilibre de liaison incomplet. Cette approche tire parti des données massives générées par la sélection génomique. Son principe de base est de comparer les nombres observés et attendus d'homozygotes pour des haplotypes glissants chez des animaux ayant des histoires de vie différentes. Au sein de trois races bovines, nous rapportons 33 nouveaux loci responsables d'un risque accru de mortalité juvénile et présentons une série de validations basées sur le génotypage à grande échelle, l'examen clinique et des études fonctionnelles pour des variants candidats affectant les gènes NOA1, RFC5 et ITGB7. En particulier, nous décrivons pour la première fois chez les vertébrés des troubles associés à des mutations des gènes NOA1 et RFC5. La découverte de ces nombreux nouveaux défauts aidera à caractériser la base génétique de la dépression de consanguinité, tandis que leur gestion améliorera le bien-être des animaux et réduira les pertes pour l'industrie