Exploración de los sitios de unión de antitumorales a la tubulina mediante herramientas computacionales y simulaciones de dinámica molecular

El cáncer es sus diferentes manifestaciones es una de las principales enfermedades de nuestros días y, según la Organización Mundial de la Salud, una de las principales causas de muerte en los países desarrollados. El arsenal farmacéutico empleado para tratar los tumores incluye agentes que interfieren en la biosíntesis de ADN y otros que alteran la maquinaria de la célula necesaria para la correcta división celular. A esta familia de agentes terapéuticos pertenecen los fármacos que actúan interfiriendo en la dinámica microtubular. Este grupo fue inicialmente integrado por los alcaloides de la Vinca y posteriormente ampliado con la incorporación del paclitaxel, aislado de la corteza del Tejo del Pacífico y que constituyó un hito en el tratamiento del cáncer de ovario. Aún así, siguen siendo necesarios grandes esfuerzos para obtener nuevas entidades químicas capaces de alterar la dinámica microtubular al unirse a sus dianas con gran afinidad, a la vez que sean capaces de soslayar las diferentes resistencias al tratamiento que se han ido describiendo. Los métodos computacionales se han convertido en herramientas cada vez más útiles para la caracterización de sitios de unión de los ligandos a sus receptores, el estudio del acoplamiento del ligando al receptor y la realización de dinámicas moleculares, todas ellas capaces de aportar información que normalmente va más allá de las capacidades de los métodos experimentales. El objetivo de esta tesis doctoral fue estudiar la unión fármacos estabilizantes y desestabilizantes de microtúbulos a sus diferentes dianas en la tubulina mediante técnicas de modelado molecular y métodos computacionales, y dar una explicación plausible a las relaciones estructura-actividad descritas para ellos. Este trabajo de investigación se realizó en colaboración con los grupos de los profesores Fernando Díaz y José Manuel Andreu del Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC), Weishuo Fang del Institute of Materia Medica of the Chinese Academy of Medical Sciences, Dr. Antonio Morreale del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC) e investigadores de la empresa privada PharmaMar