Apport de la modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique pour l'étude des combinaisons d'antibiotiques afin de lutter contre l'antibiorésistance

Antimicrobial resistance, a phenomenon characterizing the ability of the bacteria to resist antibiotics, is one of the most serious threats to public health according to the World Health Organization. Indeed, infections due to multi-resistant bacteria could become the main cause of death by 2050. In order to maintain the effectiveness of current treatments and to fight against the emergence of new resistances, antibiotics are increasingly used in combination. In this context, PKPD modelling allows to study, develop and optimize antibiotic treatments. This thesis aims to demonstrate the interest of this tool for studying antibiotic combinations, through two studies:1.A development study of an optimized checkerboard design, allowing the characterization of antibiotic combinations. In this study, it was shown that the rhombic design efficiently characterized the PD interactions between antibiotics used in combination, while significantly reducing the experimental workload. The proposed design was particularly suitable for antibiotic combination screening studies.2.A PD interaction study between ceftazidime/avibactam and colistin against four multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae isolates. In this study, in vitro time-kill experiments were performed with ceftazidime/avibactam and colistin alone and in combination, and the drug interaction was characterized over time using a PKPD modelling approach.L’antibiorésistance, phénomène qui caractérise la capacité des bactéries à résister aux antibiotiques, constitue l’une des plus graves menaces de santé publique selon l’Organisation Mondiale de la Santé. En effet, les infections dues aux bactéries multi-résistantes pourrait devenir la principale cause de mortalité à l’horizon 2050. Afin de maintenir l’efficacité des traitements actuels et pour lutter contre l’émergence de nouvelles résistances, les antibiotiques sont de plus en plus utilisés en combinaison. Dans ce contexte, la modélisation PKPD permet d‘étudier, de développer et d’optimiser les traitements antibiotiques. Ce travail de thèse vise à démontrer l’intérêt de cet outil dans l’étude des combinaisons d’antibiotiques, au travers de deux études :1.Une étude de développement d’un design optimisé de checkerboard, permettant de caractériser les combinaisons d’antibiotiques. Dans cette étude, il a été montré que le design rhombique permettait caractériser efficacement les interactions PD entre antibiotiques utilisés en combinaison, tout en réduisant considérablement la charge de travail expérimental. Le design proposé était particulièrement adapté aux études de screening des combinaisons d’antibiotiques.2.Une étude de l’interaction PD entre la ceftazidime/avibactam et la colistine contre quatre souches cliniques de Klebsiella pneumoniae multi-résistantes. Dans cette étude, des expériences de time-kill in vitro ont été réalisées avec la ceftazidime/avibactam et la colistine seul et en combinaison, et l’interaction entre ces molécules a été caractérisée au cours du temps à l’aide d’une approche de modélisation PKPD