Sécurisation de l'usage des médicaments chez les enfants hospitalisés

The lack of adequate clinical trials in paediatrics has generated many issues in medicine use for hospitalised children, such as the prescription of off-label or unlicensed drugs, the lack of suitable dosage forms, inadequate safety information, and the lack of evidence-based dosing information. This challenges the prescription and administration of medicines in paediatric settings and impacts drug safety in this population. For these reasons, monitoring drug safety is particularly important in the paediatric population. Despite that, adverse drug reactions (ADRs) in hospitalised children are underestimated and underreported, suggesting the need for improving the existing detection methods. The aim of this thesis is to promote the safe use of medicines in hospitalised children through three independent objectives. The first objective is to identify all available trigger tools, as a promising detection method of ADR in paediatric inpatients, and describe the performances of paediatric triggers in the purpose of optimising their use in paediatric settings. The second objective is to identify possible practical circumstances allowing dosage form choices to be optimized regarding safety, by replacing liquid formulations with suitable solid dosage forms in hospitalised children, and to assess the economic impact of these potential changes. The third objective is to review the available literature data on the efficacy and safety of amikacin using different dosage regimes in neonates and to attempt to identify the most appropriate dosage regimen for use. Two systematic reviews and one analysis study of a hospital database were conducted. A total of 179 paediatric triggers detecting adverse drug events (ADEs) were identified in a systematic review study. Triggers’ performances were assessed by their positive predictive values (PPVs) most of the time in the studies. These values varied significantly between studies, suggesting a need for more studies on paediatric triggers. The use of triggers could be optimised by selecting the most pertinent triggers and by creating an electronic real-time detection system. The triggers could be used for three clinical interests (to prevent, detect and report ADRs) when integrated in such a system. In a second study based on an analysis of 3-year data regarding oral drug administrations, 10 drugs, involving 19,671 administrations of liquid formulations, were selected to potentially replace liquid with suitable solid dosage forms in paediatric practice. We proved that there are opportunities to optimise current dosage form choices for hospitalised children by using available dosage forms. In a second systematic review, clinical and pharmacokinetic outcomes regarding efficacy and safety of 37 different dosage regimens of amikacin in neonates were reported. The work to select the most appropriate dosage regimen of amikacin in neonates based on the reported data is continuing. The results of this thesis can be used by health-care professionals and health policy makers interested in promoting a safer and more appropriate use of medicines in hospitalised children.Le nombre insuffisant d’essais cliniques en pédiatrie engendre plusieurs problèmes lors de l'utilisation des médicaments chez les enfants hospitalisés, tels que le recours aux prescriptions de médicaments hors Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), le manque de formes galéniques adaptées à l’enfant, des informations insuffisantes en matière de sécurité des médicaments et le manque de posologies basées sur de hauts niveaux de preuves. Ceci remet en question la prescription et l'administration de médicaments en pédiatrie et influence la sécurité des médicaments dans cette population particulière. Dans ce contexte, la surveillance de la sécurité des médicaments est particulièrement importante chez les enfants. Malgré cela, les effets indésirables médicamenteux (EIM) chez les enfants hospitalisés sont sous-estimés et sous-déclarés, suggérant un besoin d'améliorer les méthodes de détection actuelles. L'objectif de cette thèse est de promouvoir la sécurisation de l’usage des médicaments chez les enfants hospitalisés à travers trois sous-objectifs indépendants. Le premier est d’identifier tous les « triggers » disponibles, en tant que méthode prometteuse de détection des EIMs chez les enfants hospitalisés, et de décrire les performances des « triggers » utilisables en pédiatrie dans le but d'optimiser leur utilisation en milieu hospitalier pédiatrique. Le deuxième est d’identifier les circonstances pratiques possibles permettant d’optimiser les choix de formes galéniques, en remplaçant les formulations liquides par des formes solides adaptées, chez les enfants hospitalisés et d’évaluer l'impact économique de ses changements potentiels. Le troisième est d’examiner les données disponibles dans la littérature sur l'efficacité et la sécurité des posologies d’amikacine chez les nouveau-nés et tenter d'identifier la posologie la plus appropriée à utiliser. Deux revues systématiques de la littérature et une étude d'analyse d'une base de données hospitalière ont été menées. Un total de 179 « triggers » utilisables en pédiatrie pour détecter des EIM a été identifié par une revue systématique de la littérature. Les performances des « triggers » ont été estimées par leurs valeurs prédictives positives la plupart du temps dans les études. Ces valeurs variaient considérablement d'une étude à l'autre, suggérant la nécessité de mener plus d'études sur les « triggers » en pédiatrie. L'utilisation des « triggers » pourrait être optimisée en sélectionnant les « triggers » les plus pertinents et en créant un système électronique de détection en temps réel. L’utilisation des « triggers » dans un tel système pourraient servir à trois objectifs cliniques (la prévention, la détection et le signalement des EIM). Dans une deuxième étude basée sur une analyse des données d’administrations des médicaments oraux recueillies sur 3 ans, dix médicaments, impliquant 19 671 administrations de formulations liquides, ont été sélectionnés dans le but de pouvoir remplacer ces formes liquides par des formes solides appropriés dans la pratique hospitalière pédiatrique. Dans cette étude, nous avons prouvé qu’il existe des opportunités pour optimiser les choix actuels des formes galéniques chez les enfants hospitalisés, en utilisant des formes galéniques disponibles sur le marché. Dans une deuxième revue systématique de la littérature, les résultats cliniques et pharmacocinétiques concernant l’efficacité et la sécurité de 37 posologies d’amikacine pour les nouveau-nés ont été rapportés. Le travail consistant à sélectionner la posologie d’amikacine la plus appropriée chez les nouveau-nés en se basant sur les données rapportées se poursuit. Les résultats de cette thèse peuvent être utilisés par les professionnels de santé et les décideurs politiques dans le domaine de la santé intéressés par la sécurisation de l’usage des médicaments chez les enfants hospitalisés