Mobilité et stabilité des matériaux pharmaceutiques multi-composants

The main objective of this thesis is to acquire a thorough fundamental understanding of amorphous solid dispersions (ASD) of pharmaceutical interest in which a hydrophobic active substance in amorphous form is dispersed at the molecular scale in a polymeric matrix in order to inhibit its recrystallization and increase its bioavailability. In this work, we were interested in the link between the stability of ASD and their complex molecular dynamics, and especially their possible heterogeneity. These studies were carried out by means of crossed experimental investigations combining dielectric relaxation spectroscopy (DRS), thermal analysis (DSC/TGA) and X-ray powder diffraction. The work focused on mixtures of Terfenadine (TFD) dispersed in a polyvinylpyrrolidone polymeric matrix (PVP K12).A first part of this work was devoted to the study of pure compounds and the impact of the amorphisation process (melt-quenching or milling), in particular for TFD. We evidenced that these two methods did not generate major difference in the as-processed amorphous state, although the TFD glass obtained by milling shows a higher physical instability. However, the sensitivity of the dielectric spectroscopy allowed us to highlight two differences concerning the dynamics. For the TFD amorphised by milling, an incomplete recrystallisation is detected: 1-2% of the sample remains in the amorphous state and shows an increased mobility (the Tg is depressed by 9°C). This remarkable behaviour can be explained by an original "self-confinement" effect of this residual amorphous phase into the interstices formed by the surrounding crystallites. For the glass obtained by melt/quenching and annealed several days at room temperature, an additional secondary relaxation is observed. This relaxation has been linked to the dynamic of a residual water fraction (1 to 2%) very strongly trapped in the amorphous TFD that requires a specific thermal treatment to be removed. An in-depth study of the dynamics was also conducted on PVP K12 which allowed for the first time to characterise the α-mode of this polymer.A second part of the thesis work focused on the study of ASD and their physical nature (homogeneous or heterogeneous) and the link with recrystallisation. Investigations carried out by thermal analysis allowed us to determine the evolution of two key parameters as a function of the mixture composition: i) the glass transition temperature Tg of the mixture and ii) the temperature corresponding to the solubility limit of the active ingredient in the polymer. The domains delimited by these curves enable to locate the mono- and bi-phasic domains which differ by their structure and their dynamics. The obtained results systematically reveal a single glass transition, which generally constitutes the criterion of a mixture homogeneity. The fitting of the Tg evolution and the solubility respectively by the Gordon-Taylor and Flory-Huggins law suggests weak interactions between TFD and PVP. This result is also confirmed, on the one hand, by the TGA results related to the degradation temperatures and, on the other hand, by the evidence by DRS of the same secondary relaxation modes in mixtures and pure compounds. In contrast to these results, the study of the molecular mobility above Tg reveals in a very original and reproducible way that, for TFD concentrations higher than 70%, the mixtures are heterogeneous and consist of two amorphous phases of different compositions, each with its own main dynamic (α1 and α2). Several hypotheses are proposed in the thesis manuscript to explain the observed differences between dynamic and thermodynamic results. The time evolution of these dynamics has also been investigated and discussed in connection with the stability of ASD.L’objectif général de cette thèse est d’obtenir une compréhension fondamentale approfondie des dispersions solides amorphes (DSA) d’intérêt pharmaceutique dans lesquelles une substance active hydrophobe sous forme amorphe est dispersée au niveau moléculaire dans une matrice polymère afin d’inhiber sa recristallisation et augmenter sa biodisponibilité. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés au lien entre la stabilité des DSA et leur dynamique moléculaire complexe et notamment leur possible hétérogénéité. Ces études ont été menées à l’aide d’investigations expérimentales croisées combinant la spectroscopie diélectrique dynamique (SDD), l’analyse thermique (DSC/ATG) et la diffraction des rayons X. Les travaux ont porté sur des mélanges de Terfénadine (TFD) dispersée dans une matrice polymère de polyvinylpyrrolidone (PVP K12).Une première partie de ce travail a été consacrée à l’étude des composés purs et à l’impact de la méthode d’obtention (fusion-trempe ou broyage) de l’état amorphe, en particulier pour la TFD. Nous avons pu montrer que ces deux méthodes n’engendraient pas de différences majeures sur les amorphes élaborés bien que le verre de TFD obtenu par broyage présente une plus grande instabilité physique. La sensibilité de la spectroscopie diélectrique a cependant permis de mettre en évidence deux différences au niveau des dynamiques. Pour la TFD amorphisée par broyage, une recristallisation incomplète est détectée : 1-2% de l'échantillon reste dans un état amorphe et présente une mobilité accrue (diminution de 9 °C de la Tg). Ce comportement remarquable peut s'expliquer par un effet original "d’auto-confinement" de cette phase amorphe résiduelle dans les interstices constitués par les cristallites environnantes. Dans le verre obtenu par fusion/trempe et recuit, une relaxation secondaire supplémentaire est observée. Celle-ci a été reliée à la dynamique d’une fraction résiduelle d’eau (1 à 2 %) très fortement piégée dans la TFD amorphe qui nécessite un traitement thermique spécifique pour être éliminée. Une étude poussée de la dynamique a été aussi menée sur le PVP K12 qui a permis pour la première fois de caractériser le mode α de ce polymère.Une seconde partie du travail de thèse a porté sur l’étude des DSA et sur leur nature physique (homogène ou hétérogène) et le lien avec la recristallisation. Des investigations réalisées par analyse thermique, nous ont permis de déterminer l’évolution de deux paramètres clés en fonction de la composition du mélange : i) la température de transition vitreuse Tg du mélange et ii) la température correspondant à la limite de solubilité de la substance active dans le polymère. Les domaines délimités par ces courbes permettent de localiser les domaines mono- et bi-phasiques qui diffèrent par leur structure et leur dynamique. Les résultats obtenus montrent systématiquement une transition vitreuse unique qui constitue généralement le critère d’homogénéité d’un mélange. L’ajustement de la variation de Tg et de la solubilité respectivement par la loi de Gordon-Taylor et de Flory-Huggins suggère des interactions relativement faibles entre TFD et PVP. Elles sont aussi confirmées d'une part, par les résultats d'ATG relatifs aux températures de dégradation et, d'autre part, par la mise en évidence par SDD des mêmes modes de relaxation secondaires dans les mélanges et dans les composés purs. A l’opposé de ces résultats, l'étude de la mobilité moléculaire au-dessus de Tg montre de manière très originale et reproductible que pour des concentrations en TFD supérieures à 70%, les mélanges sont hétérogènes et sont constitués de deux phases amorphes de compositions différentes ayant chacune une dynamique principale propre (α1 et α2). Plusieurs hypothèses sont proposées dans le manuscrit de thèse pour expliquer les différences observées entre résultats dynamiques et thermodynamiques. L'évolution dans le temps de ces dynamiques a également été étudiée et discutée en lien avec la stabilité des DSA