Evaluatie van de kwantitatieve methoden voor het bepalen van de aanvaardbare dagelijkse inname

In gevallen waar humane toxiciteitsgegevens niet beschikbaar zijn wordt de "Acceptable Daily Intake" (ADI) berekend door deling van de "No Observed Adverse Effect Level" (NOAEL) in proefdieren door een veiligheidsfactor. In deze berekening wordt de NOAEL gebruikt als een puntschatting voor de drempelwaarde voor chemische toxiciteit. De manier waarop de NOAEL gebruikt wordt voor het berekenen van de ADI heeft echter enkele beperkingen. Enkele van deze beperkingen zijn de zwakte van de NOAEL als schatter voor de toxiciteitsdrempel en de onmogelijkheid om de toxiciteit van blootstellingen groter dan de ADI te kunnen beoordelen. Dit rapport evalueert drie kwantitatieve methoden, te weten Crump's "Benchmark" Dosis, Gaylor's Extrapolatie Methode en Hoekstra's "Bounded-Effect" Dosis, op hun meerwaarde ten opzichte van de NOAEL methode ter bepaling van de ADI. In tegenstelling tot de NOAEL methode betrekken de genoemde methoden de gemeten experimentele variatie bij het bepalen van de toxiciteitsdrempel. Verder betrekken deze methoden alle experimentele waarnemingen bij het vaststellen van de toxiciteitsdrempel. Bij de traditionele manier methode om de ADI vast te stellen worden daarentegen slechts de waarnemingen bij een van de toegediende doses, nl. de NOAEL, gebruikt. De toepasbaarheid van de genoemde methoden als alternatief voor de NOAEL methode wordt voor een groot deel bepaald door de kwaliteit van de te analyseren waarnemingen. In het bijzonder zijn daarbij de volgende punten van belang : 1. In hoeverre laten de waarnemingen een kwantitatieve dosis-effect analyse toe ? 2. Kan de drempelwaarde voor toxiciteit uit de waarneminegn zelf afgeleid worden of is hiervoor extrapolatie buiten het waarnemingsgebied nodig ? 3. Kunnen a priori veilige cq. niet-veilige effect niveau's aangegeven worden ? Wat betreft de toepasbaarheid van genoemde methoden kunnen de volgende conclusies getrokken worden. In gevallen waar de waarnemingen een kwantitatieve dosis-effect analyse toelaten heeft Crump's "Benchmark" Dosis methode de voorkeur boven de NOAEL methode. Toxiciteitsgegevens die in het kader van regelgeving beschikbaar zijn lenen zich in het algemeen echter niet voor een gedegen dosis-effect analyse. In dergelijke gevallen zou Hoekstra's "Bounded Effect" Dosis als alternatief voor de NOAEL methode gebruikt kunnen worden. In gevallen waar extrapolatie buiten het waarnemingsgebied noodzakelijk is voor het vastellen van toxiciteitsdrempels cq. veilige blootstellingsniveau's verdient Gaylor's Extrapolatie Methode de voorkeur. Het toepassen van de "Benchmark" Dosis methode kan belangrijke consequenties hebben voor het experimentele protocol dat toegepast wordt bij het vastellen van veilige blootstellingsnivau's. Toepassing van deze methode maakt het gebruik van herhaalde waarnemingen per toegediende dosis overbodig. Deze eigenschap maakt een efficienter gebruik van proefdieren bij het vaststellen van toxiciteitsdrempels mogelijk. Verwacht mag worden dat deze methode daarom tot een aanzienlijke besparing van het proefdiergebruik in het toxicologisch onderzoek kan leiden. Voor de toepassing van zowel Crump's "Benchmark" Dosis, Hoekstra's "Bounded Effect" Dosis en Gaylor's Extrapolatie Methode is kennis van veilige vs. niet-veilige effect niveau's noodzakelijk. Deze kennis kan veelal niet uit het huidige toxiciteitsondezoek verkregen worden. Aan het definieren van veilige vs. niet-veilige effect niveau's voor toxiciteitsparameters dient daarom de hoogste prioriteit gegeven te worden.In cases where human toxicity data are not available the Acceptable Daily Intake (ADI) is determined by division of the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) for animal toxicity by a safety factor. In this calculation the NOAEL is used as a point estimate for the threshold of animal toxicity. The way in which the NOAEL is used in calculating the ADI has several limitations. Of these limitations the weakness of the NOAEL as an estimator of the threshold for animal toxicity and the inability of the current approach to assess toxicity beyond the NOAEL form important issues. This report reviews three quantitative methods, e.g. Crump's Benchmark Dose, Gaylor's Extrapolation Method and Hoekstra's Bounded-Effect Dose, on their merits in improving the adequacy of determining the ADI from animal toxicity data. Contrary to the NOAEL approach, the above mentioned methods take the experimental uncertainty into account in estimating the threshold for animal toxicity and make use of the entire dose-response relationship relation instead of only one of its data points in assessing chemical toxicity. The applicability of these methods, however, greatly depends on the quality of the data set to be analysed. In this context answering the following questions are of particular importance: 1. Do the data allow reasonable characterisation of the dose-response relationship? 2. Do the data allow the estimation of acceptable toxicity levels per se or is extrapolation outside the experimentally observed dose range necessary? 3. Can a priori safe vs. non-safe effect levels be defined? Reviewing the literature the following conclusions were drawn. In cases where the data allow the characterisation of a dose-response relationship, Crump's Benchmark Dose is favourable. However, toxicity data generated for regulatory purposes may not suffice for assessing a dose-response curve. Then Hoekstra's "model free" Bounded Effect Dose might be an alternative. When acceptable animal toxicity levels lie outside the experimental dose range Gaylor's Extrapolation Method is more appropriate. Applying a Benchmark dose approach may have consequences for the experimental design of toxicity studies. Replications per dose group are no longer necessary and the series of doses may equal the total number of animals used, the unreplicated design having less chance in allocating doses in the most interesting part of the dose response relationship, i.e. its changing part. The Benchmark dose approach may thus lead to a reduction of the number of animals used in toxicity testing. In all three methods a maximum safe effect level needs to be postulated. Current toxicological knowledge however does not allow for an equivocal threshold between adverse and non-adverse effect levels for most toxic endpoints. As the definition of adverse vs. non-adverse effect levels is a conditio sine qua non for the application of the methods reviewed in this report we therefore suggest to examine the possibilities to define standard levels for various endpoints, to be used for future assessment of ADI's.DGM/SV