Pharmacokinetics and embryotoxic effects of Vitamin A after a single oral dose of different doses retinyl palmitate to pregnant rats

In dit rapport wordt een onderzoek beschreven naar de relatie tussen de kinetiek en de embryotoxische effecten van vitamine A in de rat na eenmalige orale toediening. Dit onderzoek werd uitgevoerd in het kader van een project gericht op de ontwikkeling van een 'physiologically based pharmacokinetic model (PB-PK model), voor schatting van de effecten van vitamine A-blootstelling bij zwangere vrouwen na consumptie van lever of leverproducten. Aan drachtige ratten werd op dag 10 van de dracht een oplossing van retinylpalmitaat in olijfolie oraal toegediend in 3 verschillende doses (100, 300 en 1000 mg/kg). Bij de helft van de dieren werd de kinetiek gedurende 24 uur gevolgd en een aantal van de embryo's werd 24 uur na toediening onderzocht op afwijkingen. De overige dieren werden in de foetale fase op dag 21 van de dracht morfologisch onderzocht. Uit het farmacokinetisch onderzoek blijkt dat er bij de rat na orale toediening van retinylpalmitaat geen relatie kon worden aangetoond tussen de interne blootstelling (uitgedrukt als oppervlak onder de concentratietijd-curve (AUC) of de maximale concentratie (Cmax aan retinol, retinylpalmitaat en retinylstearaat en de toegediende dosis. Alleen het gevormde retinyloleaat gaf een verhoging van deze farmacokinetische grootheden te zien bij verhoging van de dosis. Er konden in dit onderzoek geen retinoinezuren worden aangetoond in het plasma van de behandelde ratten. Met betrekking tot de embryotoxische effecten werd op dag 11 van dracht een dosis-afhankelijke vertraging van de sluiting van de neuraalbuis gevonden. Ook de incidentie van morfologische afwijkingen op dag 21 van de dracht, met name in het aangezicht, die passen in het beeld van vitamine A embryopathie, bleken gerelateerd te zijn aan de dosis.An experiment has been described in which the relationship between the pharmacokinetics and embryotoxic effects after a single oral dose of vitamin A is investigated. Retinyl palmitate in olive oil was orally administered to pregnant rats on day 10 of gestation at three different dose levels. The pharmacokinetics was followed for 24 hours and on day 11 and day 21 of gestation the conceptus were examined for malformations. From the pharmacokinetic data it appears that in rats after oral administration of retinyl palmitate no linear relationship could be detected between the internal dose (AUC and Cmax) of retinol, retinyl palmitate and retinyl stearate and the dose administered. Only a positive correlation between retinyl oleate and the dose could be found. In this experiment, no concentrations higher than the detection limit of retinoic acid were detected in the plasma of the rats. The embryotoxic effects, such as delayed closure of the neural tube at gestation day 11, and facial dysmorphogenis as determined at day 21, however, were clearly correlated to the dose.HIG