Kwantitatieve methoden in toxicologie voor dosis-respons beoordeling humaan

The process of human risk assessment can be divided into hazard identification, dose-response assessment, exposure assessment and risk characterisation. For human risk assessment quantitative methods and models are applied. Which model should be applied depends on the nature of the question to be answered. A simple model can be applied if a standard has to be established, while a more complex model is required in the case a standard is exceeded and the health impact on a population has to be quantified. In this report an overview is given of important dose-response assessment methods and models as well as their application area. A distinction is made in methods and models for genotoxic compounds and non-genotoxic compounds. The non-genotoxic compounds are assumed to have a threshold below which no effect occurs. Methods to estimate the threshold dose and to derive a human reference dose are presented. Furthermore, extrapolation problems that arise when animal data have to be translated to human data are discussed briefly. PBPK modelling is discussed as a method to improve interspecies extrapolation. For non-genotoxic as well as genotoxic compounds curve-fitting models are described. In addition a biologically based model for genotoxic agents is briefly discussed. Finally methods that are applied and investigated at RIVM are presented and recommendations are given.Het proces van de humane risicoschatting kan verdeeld worden in risico-identificatie, vaststellen van dosis-respons relaties, vaststellen van blootstelling en risico-karakterisering. In de humane risicoschatting worden kwantitatieve methoden en modellen toegepast. Welk model dient te worden toegepast is afhankelijk van de vraagstelling. Voor het stellen van een norm kan een eenvoudig model gebruikt worden. Indien een norm overschreden wordt, en men wil een schatting van de gevolgen voor de gezondheid van de bevolking, dan is een complex model noodzakelijk. In dit rapport wordt een overzicht gegeven van een aantal belangrijke dosis-responsmodellen en methoden. Daarnaast wordt aangegeven waarvoor de verschillende methoden gebruikt kunnen worden.Het rapport is onderverdeeld in methoden en modellen voor genotoxische stoffen en niet genotoxische stoffen. Aangenomen wordt dat niet-genotoxische stoffen een drempelwaarde hebben waaronder geen effect optreedt. Voor deze stoffen wordt een overzicht gegeven van methoden om de drempelwaarde te schatten en methoden om een toxiciteitsnorm voor mensen vast te stellen. Daarnaast worden enkele extrapolatieproblemen die ontstaan bij het vertalen van diergegevens naar de mens in het kort beschreven. Vervolgens wordt uitgelegd wat "physiologically-based pharmacokinetic" (PBPK) modellen zijn en welke extrapolatieproblemen ermee kunnen worden opgelost Voor non-genotoxische en genotoxische stoffen worden enkele dosis-responsmodellen beschreven. Zowel curve-fit procedures als biologische modellen worden gepresenteerd.Ten slotte wordt een overzicht gegeven van modellen die gebruikt en onderzocht worden binnen het RIVM en wordt aangegeven wat, met het oog op de toekomst, belangrijk is op dit gebied