Relevantie van effect-modellering voor de risico-evaluatie van stoffen

Dose-related effects play an important role in the risk assessment of substances. The preventive risk assessment (standard-setting) generally utilises only one data point of the dose-effect curve: the No-observed-adverse-effect-level. The actual risk assessment, however, requires insight into the dose-effect curve for the evaluation of the risk of current exposure. The shape of a dose-effect curve is determined by toxicokinetics and toxicodynamics of a substance. Toxicokinetics deals with the absorption, distribution, metabolism and excretion of substances. Toxicodynamics deals with the mode of action by which a substance exerts its toxic effects. Toxicokinetic and toxicodynamic processes can be dynamically described by mathematical modelling. This report describes how toxicokinetic (PBPK modelling) and toxicodynamic modelling (effect modelling) can contribute to improvement of preventive and actual risk assessment. Combined toxicokinetic and toxicodynamic modelling facilitates the risk assessment at any human exposure level (no high-to-low-dose extrapolations) for any exposure pattern (no concentration-time extrapolations) and for different exposure routes (no route-to-route extrapolation). The report concludes with a proposal for a study on toxicokinetic/toxicodynamic modelling. Based on the relatively high exposure levels and the varying exposure of the human population, benzene is selected as a relevant substance. A major advantage of benzene as a subject for study is that toxicokinetic and toxicodynamic models can be taken from the literature. As an example of a more generic issue, a toxicodynamic model for the process of carcinogenesis will be used to illustrate the effects of different exposure patterns on tumour formation.Dosis-gerelateerde effecten spelen een belangrijke rol bij de risico-evaluatie van stoffen. De preventieve risicoschatting (normstelling) gebruikt in het algemeen slechts een punt van de dosis-effect curve: het Geen-waargenomen-schadelijk-effect-niveau oftewel de 'No-observed-adverse-effect-level'. Voor de actuele risicoschatting is echter inzicht in de dosis-effect curve van belang om het risico bij een bepaalde actuele blootstelling te kunnen schatten. De vorm van de dosis-effect curve wordt bepaald door de toxicokinetiek en toxicodynamie van een stof. De toxicokinetiek behelst de absorptie, distributie, metabolisme en excretie van een stof. De toxicodynamie omvat de manier waarop een stof tot toxische effecten leidt. Door mathematische modellering kunnen toxicokinetische en toxicodynamische processen dynamisch worden beschreven. Dit rapport gaat in op hoe toxicokinetische modellering (PBPK-modellering) en toxicodynamische modellering (effect-modellering) kunnen bijdragen aan een verbetering van de preventieve en actuele risicoschatting. Het gecombineerd toxicokinetisch/toxicodynamisch modelleren maakt de risico-evaluatie van stoffen mogelijk voor alle humane blootstellingsniveaus (geen hoge-dosis-lage-dosis extrapolatie), voor elk blootstellingsprofiel (geen concentratie-tijd extrapolaties) en voor verschillende blootstellingsroutes (geen route-to-route extrapolatie). Het rapport besluit met een onderzoeksvoorstel voor toxicokinetisch/toxicodynamisch modelleren. Gebaseerd op de relatief hoge humane blootstellingsniveaus en de variaties in blootstelling, is benzeen geselecteerd als een relevante stof. Een belangrijk voordeel van benzeen is dat toxicokinetische en toxicodynamische modellen uit de literatuur kunnen worden verkregen. Als een voorbeeld van een meer generiek probleem, zal een toxicodynamisch model voor het proces van de carcinogenese worden gebruikt, om de effecten van verschillende blootstellingsprofielen op tumorinductie te illustreren