Évaluation préclinique des effets immunologiques de l’association éribuline/cisplatine : rationnel d’association à l’immunothérapie par anti-PD-L1 et au ciblage du TGF-β dans le CSTN

Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive and difficult subtype of breast cancer to treat as the therapeutic arsenal is limited and the actual efficacy of immunotherapy (especially anti PD-1/anti PD-L1) remains controversial.In order to restore the anti-tumor efficacy of immunotherapy regarding this disease, we studied the immunological effects of two chemotherapy molecules frequently used in TNBC (eribulin and cisplatin). At this time, their immunogenic effects, in other words their capacity to stimulate a tumor-specific immune response, are not or rarely described. We decided to associate them since their combination is potentially feasible in human, and thereby could increase anti-tumor efficacy.In our mouse model of TNBC (4T1), cisplatin appears to be an immunogenic drug (ICD) in contrast with eribulin, which induces few signals allowing the recruitment and activation of immune cells. In vitro and in vivo, the combination of these chemotherapies does not induce more danger signals than cisplatin alone but increases tumor infiltration of cytotoxic cells (T-CD8+ and natural killer lymphocytes).Unfortunately, the parallel induction of TGF-β (Transforming Growth Factor Beta 1) expression, a pro-oncogenic cytokine in a tumor setting, appears to induce an immunosuppressive and pro-fibrotic tumor environment potentially mediated by cancer associated fibroblasts (CAF) causing the tumor to be resistant to the combination of anti-PD-L1 with chemotherapies. These two phenomena are thus likely to oppose themselves and counterbalance the theoretically favourable effects of increased intra-tumor recruitment of immune cells.To address these resistance phenomena, we then evaluated the efficacy of eribulin-cisplatin in combination with anti-PD-L1 immunotherapy and TGF-β targeting therapy. The addition of this inhibitor has increased the immuno-stimulation through the treatments and restored the anti-tumor effect of the previously ineffective immunotherapy observed in our mouse model.Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est le sous-type de cancer du sein le plus agressif et le plus difficile à traiter car l’arsenal thérapeutique est limité et l’efficacité réelle de l’immunothérapie (notamment par anti PD-1/anti PD-L1) reste controversée.Dans le but de restaurer l’efficacité anti-tumorale de l’immunothérapie dans cette pathologie, nous avons étudié les effets immunologiques de deux molécules de chimiothérapie fréquemment utilisées dans le CSTN (l’éribuline et le cisplatine). En effet, leurs effets immunogènes, autrement dit leur capacité à stimuler une réponse immunitaire spécifique à la tumeur, ne sont pas ou peu décrits à l’heure actuelle. Nous les avons ainsi combinés car leur association, potentiellement faisable chez l’homme, pourrait permettre d’augmenter l’efficacité anti-tumorale.Dans notre modèle murin de CSTN (4T1), le cisplatine semble être une drogue immunogène (ICD), au contraire de l’éribuline qui induit peu de signaux permettant le recrutement et l’activation des cellules immunitaires. In vitro et in vivo, la combinaison de ces chimiothérapies n’induit pas plus de signaux de danger que le cisplatine seul, mais permet d’augmenter l’infiltration tumorale en cellules cytotoxiques (lymphocytes T-CD8+ et Natural Killer).Malheureusement, l’induction en parallèle de l’expression de TGF-β (Transforming Growth Factor Beta 1), une cytokine pro-oncogénique dans un contexte tumoral, semble induire un environnement tumoral immunosuppressif et pro-fibrotique potentiellement médié par les fibroblastes associés au cancer (CAF) rendant la tumeur résistante à l’association d’un anti-PD-L1 avec les chimiothérapies. Ces deux phénomènes sont donc susceptibles de s’opposer et de contrebalancer les effets, en théorie favorables, de l’augmentation du recrutement intra-tumoral de cellules immunitaires.Afin de remédier à ces phénomènes de résistance, nous avons ensuite évalué l’efficacité de l’association éribuline-cisplatine en combinaison à une immunothérapie par anti-PD-L1 et un traitement ciblant le TGF-β. L’ajout de cet inhibiteur a permis d’augmenter l’immuno-stimulation par les traitements et de restaurer l’effet anti-tumoral de l’immunothérapie auparavant inefficace dans notre modèle murin