O impacto do polimorfismo genético (g894t) da enzima óxido nítrico sintetase sobre o prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica em uma população miscigenada

Estudos anteriores analisaram o papel da heterogeneidade genética da enzima óxido nítrico sintetase endotelial (ONSe) sobre o prognóstico da insuficiência cardíaca. No entanto, as coortes anteriores consistiam principalmente de populações com forte predomínio de brancos ou negros e nunca populações miscigenadas como a população brasileira. Nós avaliamos o impacto do polimorfismo genético (PG) do gene da ONSe sobre o prognóstico de 145 pacientes ambulatoriais com IC sistólica em dois hospitais universitários brasileiros. Para tanto, avaliamos o impacto do PG Glu298Asp sobre: a taxa de óbito; a taxa de internação; o remodelamento reverso e a melhora da classe funcional (CF) da New York Heart Association (NYHA). O diâmetro do átrio esquerdo (AE), o diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (VED) e a fração de ejeção (FEVE) foram avaliados na admissão e após 6 meses para a estimativa de remodelamento reverso pelos seguintes critérios: aumento da FEVE ≥ 10% ou ≥ 20%; redução do AE ≥5% ou redução do VED ≥ 5%. A melhora subjetiva na CF (NYHA) foi avaliada após 6 meses. A mortalidade e as taxas de hospitalização foram avaliadas durante o seguimento de 40 meses (média = 22 meses). A raça foi auto-declarada. O PG Glu298Asp foi analisado pela reação em cadeia da polimerase (PCR) e polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (RFLP). A idade média foi de 58,8 (±13) anos; com 67,8% do sexo masculino; 50,7% afro-brasileiros e 49,3% brancos. A média da FEVE foi de 35,5% (± 9,2). A CF (NYHA) foi I (33,6%), II (41,8%), III (23,2%) e IV (1,4%). As freqüências genotípicas foram GG (40%), GT (48,3%) e TT (11,7%). A freqüência do alelo G foi (64,1%) e T (35,8%). Não houve diferença significativa na freqüência genotípica ou alélica de acordo com a raça auto-declarada (afro ou não afro-brasileira), e não houve diferenças significativas nas características clínicas, laboratoriais e ecocardiográficas basais em relação ao genótipo. No entanto, notou-se uma tendência à maior freqüência de etiologia isquêmica (p = 0,095) bem como um significante maior uso de aspirina na admissão (p = 0,031) entre os pacientes homozigotos TT. Não houve relação entre genótipo ou a frequência alélica e a melhora ecocardiográfica ou de CF. O maior AE (p = 0,00005) e menor VED (p = 0,009) na admissão foram associados à redução AE ≥ 5% e a fibrilação atrial (p = 0,0002) e o menor AE (p = 0,0004) na admissão foram associados à redução do VED após 6 meses. A CF (NYHA) II (p = 0,006) e NYHA III / IV (p = 0,03) e menor FEVE (p = 0,023) na admissão foram associados ao aumento na FEVE ≥ 10%. A menor FEVE na admissão (p = 0,0001) e a ausência de hiponatremia (p = 0,023) foram associadas ao aumento na FEVE ≥ 20%. A melhora da CF após 6 meses foi associada à pior CF (NYHA) (p 1,5 (p = 0,025) na admissão. Não houve impacto do PG Glu298Asp sobre a sobrevida ou sobre a taxa de internação. Após a regressão logística, apenas o maior VED na admissão foi independentemente relacionado à mortalidade (p = 0,004), enquanto que o maior AE e CF III e IV (NYHA) na admissão foram relacionados à maior taxa de hospitalização (p = 0,02 e 0,004, respectivamente). Em conclusão, em uma coorte em uma população miscigenada como a brasileira, não houve impacto do PG Glu298Asp da ONSe sobre o prognóstico da ICPrevious studies have analyzed the role of the genetic heterogeneity of endothelial Nitric Oxide Synthase on Heart Failure prognosis. However, previous subject cohorts have consisted primarily of white or black populations and never a multiethnic and heterogeneous cohort as represented by the Brazilian population. We evaluated the impact of the endothelial Nitric Oxide Synthase genetic polymorphism (GP) Glu298Asp on the prognosis of 145 HF outpatients with systolic dysfunction in two Brazilian university hospitals. The left atrium diastolic diameter (LAD), left ventricle diastolic diameter (LVD) and LV ejection fraction (LVEF) were evaluated at baseline and at 6 months for estimation of reverse remodeling by criteria including LVEF ≥ 10% or ≥ 20% and reduction of the LAD or LVD ≥ 5%. Subjective improvement in functional class (FC) by NYHA assessment was evaluated after 6 months. The mortality and hospitalization rates were evaluated during follow up of 40 months (mean = 22 months). The race was self-reported. The Glu298Asp GP was analyzed by polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism. The mean age was 58.8 (13) years, with 67.8% male, 50.7% African-Brazilians and 49.3% white. The mean LVEF was 35.5% (9.2). FC distribution was I(33.6%), II (41.8%), III (23.2%) and IV (1.4%). The genotypic frequencies were GG (40%), GT (48.3%) and TT (11.7%). The allele frequency was G (64.1%) and T (35.8%). There was no significant difference in genotypic or allele frequency according self-reported race (African or non African-Brazilian), and there were no significant differences in clinical, laboratory and echocardiographic baseline characteristics according to genotype. However, trends toward a higher frequency of ischemic etiology (p = 0.095) and greater use of aspirin at admission (p = 0.031) were observed among TT homozygous patients. There was no relationship between genotype and echocardiographic or FC improvement. Larger LAD (p= 0.00005) and smaller LVD (p = 0.009) on admission were associated with LAD reduction. Atrial Fibrillation (p = 0.0002) and smaller LAD (p = 0.0004) on admission were associated with LVD reduction. Baseline NYHA II (p=0.006) and NYHA III/IV (p=0.03) and smaller LVEF (p=0.023) were associated with an increase ≥10% in LVEF. A smaller LVEF (p=0.0001) and the absence of hyponatremia (p = 0.023) on admission were associated with an increase ≥ 20% in LVEF. The FC improvement was related to poorer baseline NYHA (p 1.5 (p = 0.025). There was no impact of the eNOS GP Asp298Glu on survival or event-free survival (hospitalization). After logistic regression, only a larger baseline value of LVD was independently related to death (p = 0.004), while larger baseline values of LAD and NYHA III / IV were related to hospitalization (p = 0.02 and 0.004, respectively). In conclusion, in a multiethnic cohort investigated in Brazil, there was no impact of eNOS GP Glu298Asp on HF prognosis102 f