Estudo da síntese de derivados tetracíclicos da dibenzosuberona e de suas potenciais atividades biológicas no sistema nervoso central através da modelagem molecular

Estima-se que 1 bilhão de pessoas são afetadas por desordens neurológicas mundialmente, desde o mal de Alzheimer, a doença de Parkinson e a esquizofrenia até os transtornos depressivos, bipolares e de ansiedade, movimentando, em 2019, em torno de 123,4 bilhões de dólares no mercado de fármacos que atuam no sistema nervoso central. Considerando a importância de se estudar o desenvolvimento de novos medicamentos para estes tipos de doenças, este trabalho descreve o estudo da potencialidade antidepressiva ou neuroléptica de 193 derivados da dibenzosuberona 2, sendo 81 tetracíclicos guanidínicos e 82 tetracíclicos hidrazínicos, além de 28 derivados tricíclicos, considerando o estudo de Cogordan e colaboradores que correlacionaram valores de diferença de energia ∆E (LUMO-HOMO) em eV com esses tipos de atividades. A percepção da potencialidade da atividade no sistema nervoso central foi realizada através do uso do método semiempírico AM1, em que, pelos cálculos computacionais, se determinaram os valores de HOMO, LUMO, ∆E em eV e calor de formação (kcal.mol-1) das conformações de menor energia dessas substâncias. Além disso, esse trabalho reinvestiga a preparação dos tetracíclicos guanidínicos 12 e hidrazínicos 13, visando atualizar seus dados espectrométricos já descritos na literatura e dos não descritos ainda, bem como melhorar o rendimento químico de suas preparações. Na primeira parte desse trabalho, os cálculos de ∆E dos 81 derivados tetracíclicos guanidínicos indicaram uma potencialidade indefinida/neuroléptica para 44 (54%) moléculas, enquanto 17 (21%) delas apontaram para a atividade neuroléptica. Para os 82 tetraciclos hidrazínicos, 24 (29%) tenderam a potencialidade neuroléptica, mas em sua maioria, 31 moléculas (38%), foram para atividade indefinida. Já dos 28 derivados tricíclicos guanidínicos, a atividade potencial antidepressiva foi encontrada para sua maioria, isto é, 20 moléculas (71%). De modo geral, é possível também ressaltar a tendência que grupamentos fortemente retiradores de elétron, como o grupo nitro ligado a anéis aromáticos presentes em cadeias carbônicas, têm em reduzir os valores de ΔE de modo mais efetivo, o que pode levar à potencialidade neurolépticas. Em relação à segunda parte desse trabalho, os dados das análises espectroscópicas de infravermelho e RMN de 1H e 13C dos derivados tetracíclicos 12 e 13 foram atualizados ao se utilizar equipamentos com maior precisão, além da obtenção da estrutura cristalina por difração de raio-x para a substância 13. O derivado tetracíclico 11,12-dihidrobenzo[6,7]ciclohepta[1,2,3]quinalozina-6-amina 12 foi preparado em 53% de rendimento; enquanto o tetraciclo 6,7-dihidrobenzo[1,2]ciclohepta[3,4,5-cd]indazol 13 foi obtido em 78% de rendimento. Rendimento esse semelhante ao descrito na literatura para a obtenção de 12, porém, em percentual bem maior para 13, quando se compara os 78% obtido agora contra os 23% descritos anteriormenteIt’s estimated that 1 billion people worldwide are affected by neurological disorders, from Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and schizophrenia to depressive, bipolar and anxiety disorders, moving approximately 123,4 billion dollars in 2019 on the pharmaceutical market for central nervous system drugs. Considering the importance of studying the development of new medicines for these types of diseases, this work describes the study of antidepressant or neuroleptic potentiality of 193 dibenzosuberone 2 derivatives, being 81 guanidine tetracycles and 82 hidrazine tetracycles, in addition to 28 tricyclic derivatives, considering Cogordan and collaborators’ study, where the energy gap values ∆E (LUMO-HOMO) in eV were correlated with those types of activities. The perception of activity potentiality in the central nervous system was accomplished through the AM1 semi-empirical method, from which, via computational calculations, values of HOMO, LUMO, ∆E (LUMO-HOMO) in eV and heat of formation (kcal.mol-1) of the lowest energy conformations for those substances were determined. Moreover, this study reinvestigates the preparation of guanidine 12 and hidrazine 13 tetracycles, aiming to update their already described spectrometric data and obtaining those that still aren’t, as well as improving their chemical yield. In the first part of this study, the ∆E calculations for 81 guanidine tetracycles derivatives showed an indefinite/neuroleptic potentiality for 44 (54%) of the molecules, while 17 (21%) of them indicated a neuroleptic activity. For the 82 hidrazine tetracycles, 24 (29%) tended to a neuroleptic potentiality, but in its majority, 31 molecules (38%), tended to indefinite activity. Of the 28 guanidine tricyclic derivatives, the potential antidepressant activity was found in most (71%) of them, accounting for 20 molecules. In addition, it was possible to highlight the tendency for which strongly electron-withdrawing groups, such as the nitro group connected to aromatic rings present in the carbon chain, have in effectively reducing the values of energy differences ΔE, which can lead to a neuroleptic potentiality. Regarding the second part of this study, the 12 and 13 tetracyclic derivatives IR, 1H and 13C NMR spectra have been updated using equipments with greater precision, in addition to obtaining X-Ray diffraction data for 13. The tetracyclic derivative 11,12-dihidrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3]quinazoline-6-amine 12 was obtained at 53% yield; while 6,7-dihidrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4,5-cd]indazol 13 was obtained in 78% yield. The yield is similar to the one found in the literature for 12, but higher for 13, when comparing to the 78% obtained now, against the 23% found the