Planejamento, síntese e avaliação da atividade antichagásica de novos derivados 1H-pirazolo[3,4-b]piridina

A doença de Chagas, infecção causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma das principais endemias parasitárias da América Latina. Com alternativas de tratamento que datam cerca de 50 anos (nifurtimox e benzonidazol), mesmo apresentando eficácia limitada e uma série de efeitos adversos, a doença de Chagas é considerada uma doença negligenciada. Nesse contexto, o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos para o tratamento é de extrema importância para o controle e enfrentamento dessa doença. Estudo prévio de uma série de compostos 4-carboidrazidas do sistema 1H-pirazolo[3,4b]piridina, desenvolvida em nosso grupo de pesquisa, demonstrou características estruturais importantes para a atividade tripanocida dessa classe de compostos. Na continuação desse estudo, o presente trabalho relata a síntese, elucidação estrutural, avaliação da atividade tripanocida, perfil de citotoxicidez e realização de estudos de ancoramento molecular (docking) de novos derivados 1,3,4-oxadiazolina do sistema -1,6-difenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, estruturalmente relacionados aos derivados N’-hidroxi-benzilideno-4-carboidrazida, anteriormente estudados. Os novos compostos foram sintetizados com bons rendimentos e, após purificação, tiveram suas estruturas confirmadas por métodos espectroscópicos e foram testados in vitro contra a forma amastigota do T. cruzi. O perfil de citotoxicidez dos novos compostos foi determinado em cultura de células do tipo LLCMK2. Dentre os compostos avaliados, o Acetato de 2-(3- acetil-5-(3-metil-1,6-difenil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenila apresentou os resultados mais promissores, tanto pela relevante atividade tripanocida quanto pela baixa toxidez celular apresentada. Os estudos de docking com as enzimas cruzaína e CYP51 do Trypanosoma cruzi indicam a possibilidade deste composto interagir com ambas as enzimas, corroborando com a possibilidade da atividade do novo composto estar relacionada a múltiplos alvosCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorChagas disease, an infection caused by the Trypanosoma cruzi protozoan, is considered one of the main endemic parasitosis of Latin America. With treatment alternatives dating from 50 years ago (nifurtimox and benznidazole) although presenting limited efficacy and a set of adverse effects, Chagas disease is considered a tropical neglected disease. Within this context, development of new drug candidates for Chagas disease treatment is extremely important for facing and controlling this burden. The previous study of series of 4-carbohydrazide containing the moiety 1H-pyrazolo[3,4b]pyridine, developed by our research group, have revealed some important structural characteristics for the trypanocidal activity of this class of compounds. Following up with this study, the present work reports the synthesis, structural elucidation, trypanocidal activity evaluation, toxicity profile and molecular docking studies of new 1,3,4-oxadiazoline derivatives containing the moiety 3-methyl-1,6-diphenyl-1Hpyrazolo[3,4b]pyridine, structurally related to the N’-hydroxy-benzylidene-4-carbohydrazide previously investigated. The new compounds were synthesized with good yields and, after purification, had their structures confirmed by spectroscopic methods and were tested in vitro against the amastigote form of T. cruzi. Their cytotoxicity profile was determined in LLCMK2 cells culture. Among the compounds evaluated, the 2-(3-acetyl-5-(3-methyl-1,6-diphenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl acetate has presented the most promising result, both because of its relevant trypanocidal activity and low cytotoxicity profile. Docking studies with both cuzain and CYP51 enzymes have indicated the possibility of interaction of this compound with both enzymes, supporting the possibility of the new compound’s activity is related to multiple targets122 f