Síntese de novas 1,3-benzoxatiol-2-onas contendo o sistema 1,3-tiazolidin-4-ona com potencial atividade antitumoral

Os heterociclos compõem uma classe de substâncias que desperta grande interesse sintético devido a sua ampla aplicação em diversos setores da indústria química e farmacêutica. Em especial, derivados contendo os sistemas 1,3-benzoxatiol-2-onas e as 1,3-tiazolidin-4-onas vêm sendo descritos por suas importantes atividades biológicas. Dentro deste contexto, este trabalho descreve a síntese de quatro derivados tiazolidinônicos (13a-d) e três derivados tiazolidinônicos etilados (14a, 14c-d) contendo o núcleo 1,3-benzoxatiol-2-ona, inéditos na literatura, com potencial atividade antitumoral. A primeira etapa da síntese consistiu em uma reação de substituição eletrofílica aromática seguido de ciclização intramolecular envolvendo o resorcinol (9), tiocianato de potássio e sulfato de cobre II, resultando na obtenção do intermediário imino-tiocarbonato 10 com rendimento bruto de 76 %. Na segunda etapa, o intermediário 10 foi submetido a uma reação de hidrólise utilizando solução de HCl 10 %, promovendo a obtenção da 6-hidroxi-1,3-benzoxatiol-2-ona (2) com 57 % de rendimento. Na terceira etapa, o intermediário 2 foi submetido a uma reação de nitração, em diclorometano, utilizando solução de HNO3 65 %, obtendo-se o intermediário 4 com 71 % de rendimento. O intermediário nitrado 4 foi posteriormente submetido à hidrogenação catalítica em suporte de Pd/C 10 %, levando à formação do intermediário amino 16 com 85 % de rendimento. Os derivados 13a-d foram sintetizados através de metodologia one-pot, envolvendo reações de condensação entre o intermediário 16 e benzaldeídos substituídos, e posteriormente reações das respectivas iminas com ácido mercaptoacético seguido de ciclização intramolecular. O rendimento das reações variou de 20 a 51 %, após otimização da metodologia. Por fim, os derivados 14a, 14c-d foram obtidos com rendimentos entre 51-54 %, após etilação da hidroxila fenólica das substâncias 13a, 13c-d mediante reação, em DMF, com brometo de etila em presença de K2CO3. As substâncias sintetizadas foram caracterizadas por medições de pontos de fusão, espectroscopia na região do infravermelho e ressonância magnética nuclear de hidrogênio. Os novos heterociclos (13a-d e 14a, 14c-d) estão sendo submetidos a estudos para avaliação da atividade antitumoral frente a diferentes linhagens de células cancerígenas.Heterocycles make up a class of substances that arouses great synthetic interest due to their wide application in various sectors of the chemical and pharmaceutical industry. In particular, derivatives containing the 1,3-benzoxathiol-2-one and 1,3-thiazolidin-4-one systems have been described for their important biological activities. In this context, this work describes the synthesis of four thiazolidinonic derivatives (13a-d) and three ethylated thiazolidinonic derivatives (14a, 14c-d) containing the 1,3-benzoxathiol-2-one nucleus, unpublished in the literature, with potential antitumor activity. The first step of the synthesis consisted of an aromatic electrophilic substitution reaction followed by intramolecular cyclization involving resorcinol (9), potassium thiocyanate and copper sulfate II, resulting in the imino-thiocarbonate intermediate 10 with a gross yield of 76 %. In the second step, intermediate 10 was subjected to a hydrolysis reaction using 10 % HCl solution, promoting the obtaining of 6-hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-one (2) with 57 % yield. In the third step, intermediate 2 was subjected to a nitration reaction, in dichloromethane, using 65 % HNO3 solution, obtaining intermediate 4 with 71 % yield. Intermediate 4 was subsequently subjected to catalytic hydrogenation in 10 % Pd/C support, leading to the formation of amino intermediate 16 with 85 % yield. Derivatives 13a-d were synthesized through one-pot methodology involving condensation reactions between intermediate 16 and substituted benzaldehydes, and subsequently reactions of their respective imines with mercaptoacetic acid followed by intramolecular cyclization. The reaction yield varied from 20 to 51 %, after optimization of the methodology. Finally, derivatives 14a, 14c-d were obtained with 51-54 % yields, after ethylation of the phenolic hydroxyl of substances 13a, 13c-d by reaction, in DMF, with ethyl bromide in the presence of K2CO3. The synthesized substances were characterized by melting point measurements and spectroscopic analysis in infrared region and hydrogen nuclear magnetic resonance. The new heterocycles (13a-d and 14a, 14c-d) are being subjected to studies to assess antitumor activity against different cancer cell lines