Síntese e caracterização do ligante PBPA e de seu complexo [CoIII(NO2)2PBPA]ClO4 utilizado como precursor na obtenção de novos candidatos a metalofármacos

O câncer é uma doença caracterizada pelo crescimento rápido e desordenado das células que se torna incontrolável e muito agressivo, formando tumores malignos que frequentemente se espalham para outros tecidos e órgãos. Os tumores sólidos apresentam ambientes hipóxicos, que são áreas pouco vascularizadas, consequentemente deficientes do gás oxigênio (O2), apresentando propriedades redutoras e pH ácido. Assim tem-se estudado e desenvolvido fármacos que agem seletivamente nessas áreas, denominados pró-drogas ativadas por hipóxia (PDAHs). As PDAHs atuam formando espécies citotóxicas quando ativadas por biorredução, matando o tumor de dentro para fora. Os complexos de cobalto têm sido muito estudados para a síntese de PDAHs, pois este metal apresenta um estado inerte (Co3+) permitindo a droga ser transportada, circulando intacta pelo organismo até as células em hipóxia. Nessas células as PDAHs são ativadas por biorredução e o metal quando reduzido (Co2+) apresenta labilidade liberando a droga seletivamente no tumor. A eficiência das PDAHs depende do seu potencial redox, sabe-se que a geometria adotada e o tipo de ligante auxiliar são fatores que contribuem para as propriedades redox do complexo. Nesse sentido o projeto propôs a síntese do precursor bmpa, do ligante pbpa e seu respectivo complexo [CoIII(NO2)2(pbpa)]ClO4. Os mesmos foram caracterizados pelas técnicas de espectroscopia na região do infravermelho, espectrometria de massas e espectroscopia de RMN de 1H, sendo o complexo também caracterizado por voltametria cíclica. Para o bmpa foram observados no espectro de IV bandas características de amina (3100 cm-1) e dos anéis aromáticos (2816,1590 e 1474 cm-1), cuja presença foi confirmada através do espectro de RMN de 1H. Observou-se também o pico em m/z+ = 200,00 referente ao bmpa protonado. No espectro na região do infravermelho do pbpa, além dos grupos presentes no bmpa, foram observadas bandas características ao grupamento amida (1670 cm-1 para C=O e 3332 e 3175 cm-1 para o grupo NH2). O espectro de RMN de 1H revelou deslocamentos característicos dos hidrogênios vizinhos à carbonila da amida. Além disso o espectro de massas confirmou a presença do ligante, pois apresentou pico referente a massa do mesmo protonado m/z+ = 271,09. Para o complexo o espectro de infravermelho apresentou as bandas características do pbpa, já que este está coordenado ao complexo e apresentou a banda característica do perclorato (em 1078 cm-1), o qual foi utilizado como contra íon. A espectrometria de massas também apresentou picos referentes aos íons moleculares [Co(NO2)2(pbpa)]+ em m/z+ = 421,08 e [Co(NO2)(pbpa)]+ m/z+ = 374,92. Finalizando as caracterizações, na voltametria cíclica obteve-se um E1/2 = -0,31 V, apresentando-se na faixa para redução biológica. Diante desse quadro de resultados espera-se a possibilidade de síntese e estudo de novos candidatos a metalofármacosCancer is a disease characterized by the quickly and disorderly growth of cells that becomes uncontrollable and very aggressive, forming malignant tumors that often spread to other tissues and organs. The solid tumors present hypoxic environments, which are poorly vascularized areas, consequently deficient in oxygen gas (O2), presenting reducing properties and acid pH. Thus, drugs have been studied and developed that act selectively in these areas, called hypoxia-activated pro-drugs (PDAHs). PDAHs act to form cytotoxic species when activated by bioreduction, killing the tumor from the inside out. Cobalt complexes have been extensively studied for the synthesis of PDAHs, since this metal presents an inert state (Co3+) allowing the drug to be transported, circulating intact by the organism to the cells in hypoxia. In these cells the PDAHs are activated by bioreduction and the metal when reduced (Co2+) presents lability releasing the drug selectively in the tumor. The efficiency of the PDAHs depends on their redox potential, it is known that the geometry adopted and the type of auxiliary binder are factors that contribute to the redox properties of the complex. In this sense the project proposed the synthesis of the precursor bmpa, the auxiliary ligand pbpa and its respective complex [CoIII(NO2)2(pbpa)]ClO4. They were characterized by infrared spectroscopy techniques, mass spectrometry and 1H-NMR spectroscopy, and the complex was also characterized by cyclic voltammetry. For the the bmpa characteristic bands of amine (3100 cm-1) and aromatic rings (2816, 1590 e 1474 cm-1) bands were observed in the IR spectra, whose presence was confirmed in the 1H-NMR spectrum. The peak m/z+ = 200,00 related to the protonated bmpa was also observed. In infrared spectrum of the pbpa, in addition to the groups present in the bmpa, characteristic bands were observed in the amide group (1670 cm-1 for C=O and 3332 and 3175 cm-1 for the NH2). The 1H-NMR spectrum showed characteristic shifts of the hydrogens neighboring the amide carbonyl. In addition, the mass spectrum confirmed the presence of the ligand, since it presented a peak corresponding to the mass of the same protonated m/z+ = 271,09. For the complex the infrared spectrum presented the pbpa characteristic bands, since it is coordinated to the complex and presented the perchlorate characteristic band (at 1078 cm-1), which was used as a counter ion. Mass spectrometry also showed peaks related to the molecular ions [CoIII(NO2)2(pbpa)]+ m/z+= 421,08 and [CoIII(NO2)(pbpa)]+ m/z+ = 374,92. At the end of characterization, in the cyclic voltammetry a E1/2= -0,31V was obtained, being in the range for biological reduction. In view of this results, is expected the possibility of synthesizing and studying new metal-drugs candidate