Synthesis and study of bioactive compounds and their deuterated analogues

In the present thesis, a synthesis of 3-hydroxy fatty acids was carried out, with the aim of using them in analytical studies concerning dairy products. The natural product 3,10-Dihydroxy decanoic acid, known to be a component of royal jelly, was also synthesized. The synthesis of deuterated fatty acids, saturated and unsaturated, using D2O as a deuterium source was studied. In the context of the synthesis and study of deuterated bioactive compounds, we chose to synthesize the deuterated drug Vorinostat, as well as two deuterated analogs of the autotaxin inhibitor GK442. Extending the studies on the preparation of deuterated compounds, we explored the synthesis of deuterated ketones and a deuterated keto-acid via anti-Markovnikov addition of d6-acetone to terminal alkenes. We also engaged in the design and development of a photochemical protocol for the synthesis of Weinreb amides and morpholine amides, using either LED irradiation or sunlight, without the use of coupling reagents or pre-activation of the carboxylic acid. Subsequently, a method for the synthesis of thiazolyl ketones, structurally similar to the inhibitor GK470 of GIVA cPLA2, was designed and studied, with the aim of reducing lipophilicity, but also increasing the metabolic stability. At the same time, a synthesis method was developed to obtain bifunctional trifluoromethyl ketones, to study and control in vitro their inhibitory effect against iPLA2, but also their selectivity against cPLA2 or sPLA2. Finally, cellular studies were carried out on known inhibitors of PLA2, with the aim of quantifying and studying a variety of fatty acids, wanting to gain an insight into how their composition is affected after the effect of an inhibitor on a cellular level.Στο πλαίσιο της παρούσας διδακτορικής διατριβής πραγματοποιήθηκε σύνθεση 3-υδρόξυ λιπαρών οξέων, με στόχο τη χρήση τους σε αναλυτικές μελέτες που αφορούσαν γαλακτοκομικά προϊόντα. Συντέθηκε επίσης το φυσικό προϊόν 3,10-διυδρoξυ-δεκανοϊκό οξύ, που είναι γνωστό ότι αποτελεί συστατικό του βασιλικού πολτού. Μελετήθηκε η σύνθεση δευτεριωμένων λιπαρών οξέων, κορεσμένων και ακόρεστων, με χρήση D2O ως πηγή δευτερίου. Στα πλαίσια της σύνθεσης και μελέτης δευτεριωμένων βιοδραστικών ενώσεων, συντέθηκε το δευτεριωμένο φάρμακο Vorinostat, καθώς και δύο δευτεριωμένα ανάλογα του αναστολέα GK442 της αυτοταξίνης. Επεκτείνοντας τις μελέτες πάνω στην παρασκευή δευτεριωμένων ενώσεων, θελήσαμε να συνθέσουμε δευτεριωμένες κετόνες και ένα δευτεριωμένο κετο-οξύ μέσω αντι-Markovnikov προσθήκης d6-ακετόνης σε ακραία αλκένια. Επίσης, σχεδιάστηκε και αναπτύχθηκε ένα φωτοχημικό πρωτόκολλο σύνθεσης Weinreb αμιδίων και αμιδίων της μορφολίνης, χρησιμοποιώντας είτε LED ακτινοβολία, είτε ηλιακό φως, χωρίς να είναι απαραίτητη η χρήση συζευκτικών μέσων ή προ-ενεργοποίηση του καρβοξυλικού οξέος. Στη συνέχεια, σχεδιάστηκε και αναπτύχθηκε μέθοδος σύνθεσης θειαζόλυλο κετονών, παρόμοιων δομικά με τον αναστολέα GK470 της GIVA cPLA2, με στόχο τη μείωση της λιποφιλικότητας, αλλά και την αύξηση της μεταβολικής τους σταθερότητας. Παράλληλα, αναπτύχθηκε μέθοδος σύνθεσης για την παραλαβή διλειτουργικών τριφορομέθυλο κετονών, για τη μελέτη και τον έλεγχο in vitro της ανασταλτικής τους δράση έναντι της iPLA2, αλλά και την εκλεκτικότητα τους έναντι των cPLA2 ή sPLA2. Τέλος, πραγματοποιήθηκαν κυτταρικές μελέτες ενώσεων που αποτελούν αναστολείς των PLΑ2, με στόχο τον ποσοτικό προσδιορισμό και τη μελέτη μιας ποικιλίας λιπαρών οξέων, θέλοντας να αποκτήσουμε μια ευρύτερη εικόνα για το πως επηρεάζεται η σύνθεσή τους έπειτα από την επίδραση ενός αναστολέα σε κυτταρικό επίπεδο