Mise au point et optimisation d'un modèle lagomorphe hypercholestérolémique de resténose intra-stent et application pour le développement d'un stent obtenu par électrofilage

Objective: This study aimed to evaluate the use of a double injured atherosclerotic iliac rabbit model for myointimal hyperplasia evaluation. Secondarily, this animal model was use for pre clincial evaluation of a new anti-in stent restenosis simvastatin electrospun covered stent. Methods: Twenty four New Zealand White (NZW) rabbits were included in this study. In order to enhance and accelerate atherogenesis, atherogenic diet (0.3% cholesterol and 4.9% coconut oil) and mechanical endothelial injury of iliac artery were used. Twelve rabbits (24 iliac arteries) were used to evaluate the benefit of intimal balloon injury compared to the diet alone on myointimal hyperplasia. On day 7, rabbits beneficiated balloon iliac injury on the left side only. Eight weeks they were scarified and iliac arteries were harvested to histologic examination and comparaison. Twelve rabbits were included in the second evaluation to compare anti instent restenosis effect of a new drug eluting chrome-cobalt stent (DES) coated with polycyclodextrin-chitosan-simvastatin polymer after electrospinning technique. Balloon injury were performed on both iliacs on day 7, then stenting of BMS on right iliac and DES on left iliac and animals were sacrified 4 weeks later after angiography for histologic examination. Results: Balloon iliac injuries (BI) revealed a significant higher Schwartz injury score (0.599±0.368 control vs 1.150±0.306 BI, p=0.013), percentage of stenosis (25.7±19.1 control vs 49.9±21.9 BI, p=0.012) and ratio collagen (0.252 ± 0.017 control vs 0.365 ± 0.011 BI, p=0.0001) than atherosclerotic diet only. Five rabbits died before the end of the protocol. After appaired comparison of BMS and DES, results were significantly better for BMS and pre-euthanasia angiography revealed that 3/7 DES were thrombosed versus 0/7 for BMS. Conclusions : Association of atherogenic diet and balloon injuries allow to obtain important neointimal hyperplasia and wall remodeling in rabbit iliac arteries that confirm its interest as in stent restenosis model for new DES.Introduction La resténose intra-stent (RIS) reste le talon d'Achille des techniques de revascularisation endovasculaire. La supériorité des stents actifs pour l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs n'a pas été clairement démontrée et les modèles animaux restent peu fiables pour évaluer l'efficacité des nouveaux dispositifs. L’objectif est de définir sur un modèle lagomorphe, un protocole expérimental adapté à l’étude de la RIS et l’appliquer à l’évaluation in vivo de stents recouverts d’une membrane électrofilée contenant de la simvastatine. Matériel et méthode Des stents en chrome cobalt ont été recouverts d’une membrane électrofilée composée de chitosan (106000 g/mol, 2.97 % w/v), polymère de cyclodextrine (64650 g/mol, 3.3% w/v), polyethylène oxide (PEO, 900000 g/mol, 0.33% w/v) et simvastatine (33 wt-%). Les études de libération in vivo ont été conduites dans un milieu de PBS/SDS 0,7 wt-% (pH 7,4, 37°C). Des lapins mâles adultes blancs néo zélandais ont été soumis à un régime enrichi en cholestérol (0,3 %) et huile de noix de coco (4,9 %) pendant 7 semaines suivi d’une alimentation normale. Une lésion au ballon était réalisée au niveau des axes iliaques et le stenting iliaque était réalisé par voie fémorale. Trois protocole ont été conduits : 1) évaluation les lésions histomorphologiques induites par le régime hypercholestérolémique et la lésion artérielle au ballon, 2) comparaison stents nu versus stents enduits d’éverolimus et 3) stents nus versus stents recouverts d’une membrane électrofilée contenant de la simvastatine dits stents fonctionnalisés. Résultats La quantité totale de SV chargée sur la membrane après 30 min d’électrofilage était de 4,01 μg/mm² de membrane (± 0,44 μg/mm²). Trente lapins ont été inclus dans ce travail. Le pourcentage de sténose et le pourcentage de remodelage étaient significativement plus important dans le groupe lésion au ballon par rapport au groupe « contrôle » , respectivement 49,9% ± 21,9% vs 25,7% ± 19,1% (p=0,012), 33,9% ± 18,7% vs 17,8% ± 13,4 (p< 0,001). Il n’a pas été mis en évidence de différence significative entre stents nus et stents enduits d’éverolimus. L’aire de la lumière artérielle était significativement plus faible dans le groupe stent fonctionnalisé (p=0,002). L’aire de la néointima, le pourcentage de sténose et de remodelage et le score de lésion artérielle étaient significativement plus importants dans le groupe stents fonctionnalisés (p=0,05). Conclusion Le modèle animal à 2 lésions artérielles tel que nous le proposons a été optimisé pour être reproductible et pertinent dans le cadre de la maladie athérosclérotique et de la RIS. Les résultats in vivo des stents fonctionnalisés nous indiquent de modifier la nature du polymère et de pousser les investigations sur l’action « locale » de la SV, son seuil toxique et intervalles thérapeutiques qui ne sont, à ce jour, pas déterminées