Identificación de compuestos bioactivos dirigidos frente a NUPR1, una proteína intrínsecamente desordenada implicada en el adenocarcinoma pancreático

El adenocarcinoma ductal de páncreas es uno de los cánceres con peor pronóstico, de ahí la necesidad de búsqueda de nuevos fármacos para combatirlo. La proteína NUPR1 es una proteína intrínsecamente desestructurada (IDP) muy sobreexpresada en este tipo de tumores y con evidencia conocida de su papel en la invasión, migración y formación de metástasis de las células tumorales pancreáticas, por lo que es interesante su estudio como posible diana terapéutica para este tipo de tumores.En este trabajo se ha puesto a punto un método de cribado de alto rendimiento (HTS) basado en los perfiles de desnaturalización térmica que he permitido el hallazgo de varios compuestos, de entre miles testados, que interaccionan con la proteína NUPR1. Los complejos resultantes, se han caracterizado biofísicamente utilizando técnicas como la calorimetría de titulación isoterma (ITC), la fluorescencia o la resonancia magnética nuclear (RMN), y se han aplicado técnicas de dinámica molecular y docking molelular para el estudio de los mismos. Posteriormente, para estudiar el efecto de los compuestos sobre las células tumorales pancreáticas, se han llevado a cabo diversos estudios celulares sobre líneas celulares, como estudios de ligación por proximidad (PLA: Proximity Ligation Assay), estudios de citotoxicidad, de cicatrización de heridas, o estudios de formación de colonias en soft-agar. Finalmente, para evaluar el efecto de los compuestos mas prometedores en un organismo mas complejo, se han llevado a cabo estudios en modelo animal de ratón.Los resultados sugieren la existencia de un compuesto capaz de modificar las propiedades pro-tumorales atribuidas a la proteína NUPR1 en las células tumorales pancreáticas, y con capacidad para modificar la progresión normal de un tumor de páncreas en un modelo animal, por lo que podría ser interesante su estudio como posible candidato para el tratamiento del adenocarcinoma ductal de páncreas.