Bases moleculares de la neurodegeneración catecolaminérgica y su relación con los síntomas de ansiedad y depresión en la enfermedad de Parkinson

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia. Fecha de Lectura: 10-03-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 10-09-2024La enfermedad de Parkinson, aunque tradicionalmente se ha considerado como un trastorno neurodegenerativo motor, cursa con una amplia variedad de síntomas no motores que preceden, hasta en 20 años, a los síntomas motores. A pesar de que la ansiedad y la depresión están entre los síntomas no motores más comunes y debilitantes, las bases anatómicas y moleculares que los causan se desconocen, en parte, debido a la falta de modelos animales que reproduzcan los cambios patológicos que las generan. En la enfermedad de Parkinson, la acumulación desde fases prodrómicas de la proteína presináptica alfa sinucleína altera la homeostasis celular, desencadenando el proceso neurodegenerativo que puede culminar con la muerte neuronal. Aunque la alfa sinucleína se ha detectado en múltiples poblaciones neuronales, resulta especialmente tóxica para las neuronas catecolaminérgicas (dopaminérgicas y noradrenérgicas), que se ven afectadas antes y de manera más severa que otras. Por tanto, determinar los mecanismos de neurodegeneración catecolaminérgica temprana y su implicación en el desarrollo de la ansiedad y la depresión en la fase prodrómica de la enfermedad, es crucial para identificar marcadores tempranos que permitan un diagnóstico precoz y el potencial desarrollo de tratamientos preventivos. El objetivo de la presente tesis es doble. Por una parte, se pretende establecer las bases moleculares de la neurodegeneración catecolaminérgica y, por otra, su relación con el desarrollo temprano de los síntomas de ansiedad y depresión en los modelos murinos Pitx3ak y haSyn1-120 de la enfermedad de Parkinson. Nuestros resultados en ambos modelos demuestran que la falta y/o disfunción de las neuronas dopaminérgicas del núcleo dorsal del rafe y noradrenérgicas del locus coeruleus se relacionan con signos de ansiedad y depresión en ambos modelos. Por otro lado, la acumulación de alfa sinucleína en los terminales dopaminérgicos estriatales en el ratón haSyn1-120 provoca alteraciones sinápticas tempranas, que se traducen en fallos progresivos del metabolismo catecolaminérgico y la dinámica mitocondrial. Todo ello, provoca daño oxidativo e inflamación que llevan, en edades avanzadas, a la pérdida de terminales dopaminérgicos estriatales, alteración funcional de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y compromiso de la habilidad motora. Por tanto, esta tesis demuestra la implicación de las poblaciones neuronales catecolaminérgicas del núcleo dorsal del rafe y del locus coeruleus en la aparición de la sintomatología de ansiedad y depresión en la enfermedad de Parkinson. Además, identifica la alteración del metabolismo de las catecolaminas, el estrés oxidativo, el daño mitocondrial y la inflamación como mecanismos distales responsables de la neurodegeneración catecolaminérgica causada por la acumulación de la alfa sinucleínaDespite Parkinson´s disease is classically defined as a motor neurodegenerative disorder, it courses with a wide variety of non-motor symptoms, that precedes, up to 20 years, the onset of the motor symptoms. Anxiety and depression are ones of the most common and disabling non-motor symptoms, but their molecular and anatomical basis are still unknow. The major cause of neurodegeneration in Parkinson´s disease is the deposit of the presynaptic protein alpha-synuclein since early stages of the disease, that disrupts cellular homeostasis, leading neuronal death. Although alpha-synuclein deposits are found in different neuronal population, it seems to be especially toxic in dopaminergic and noradrenergic neurons. So, understand the early pathological processes that underlies catecholaminergic neurodegeneration and explore its role in the development of anxiety and depression is capital to identify early markers of the disease. The main goal of this thesis project is to stablish the basis of catecholaminergic neurodegeneration and its role in the early develop of anxiety and depression symptoms, using two murine Parkinson’s disease models; the Pitx3ak and the haSyn1-120 mice. Our results found, in both models, alterations in dopaminergic neurons of the dorsal raphe nucleus and in noradrenergic neurons in the locus coeruleus that disrupt catecholaminergic signalling in limbic areas, leading the develop of anxiety and depressive signs. Also, the accumulation of truncated alpha-synuclein in the haSyn1-120 mice induce early synaptic failure, that supposes progressive alterations in catecholamines metabolism, and mitochondrial dysfunction. All these processes cause high levels of oxidative stress and inflammation states that finally promotes striatal synaptic terminals loss and nigral dopaminergic neurons dysfunction in advanced ages, when motor impairments become evident. So, this thesis project demonstrates the role of the catecholaminergic neuronal population of the dorsal raphe nucleus and of the locus coeruleus in the develop of anxiety and depression in Parkinson´s disease. Also, identifies the failure in synaptic dopaminergic handling, mitochondrial dysfunction, oxidative damage and inflammation as distal mechanisms through the alpha-synuclein cause catecholaminergic neurodegeneratio