Multi-level approach to preictal modifications in epilepsy

L’épilepsie se définit comme la répétition de crises, de symptomatologie variée, mais dont le caractère spontané et imprévisible rend compte du handicap chronique chez les patients. Près d’un tiers des patients est résistant aux médicaments antiépileptiques, c’est-à-dire que les crises d’épilepsie persistent malgré l’utilisation d’au moins deux molécules adaptées. L’étude des mécanismes sous-tendant la transition entre un état intercritique (littéralement « entre deux crises ») et la crise – l’ictogenèse – a longtemps suggéré l’existence de modifications précritiques. L’état précritique correspond à la période précédant la crise et constitue ainsi la pierre angulaire des méthodes de prédiction des crises. Individualiser des biomarqueurs précritiques sensibles et spécifiques pourrait permettre d’envisager des stratégies thérapeutiques afin de stopper la « route vers la crise ». Mon travail de thèse a eu pour objectif de caractériser des états précritiques à l’aide : i) de symptômes cliniques subjectifs ; ii) de mesures standardisées de l’activité cardiaque et de connectivité fonctionnelle intracérébrale ; iii) d’enregistrements d’activités neuronales in vivo et d’activités épileptiques in vitro chez des patients atteints d’épilepsie. Mon approche de l’état précritique s’est ainsi décomposée en plusieurs niveaux : 1) L’évaluation de symptômes prodromaux mesurés à l’aide d’auto-questionnaires quotidiens chez des patients hospitalisés : plusieurs algorithmes d’apprentissage automatique, basés sur des séparateurs à vastes marges, ont mis en évidence de bonnes performances de prédiction de l’état précritique. Une étude clinique à l’aide de l’application mobile Epiday – développée sur la base de mes travaux de thèse – permettra d’analyser cette approche de façon prospective et en condition de vie réelle. 2) L’analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque – en tant que reflet de l’équilibre sympathique/parasympathique – au cours d’un protocole de repos standardisé quotidien, qui a permis une bonne distinction des états inter et précritiques à l’aide d’un classifieur. L’analyse pseudoprospective a montré des prévisions probabilistes du risque de crise(s) globalement correctes mais une sensibilité moyenne, nécessitant une amélioration dans l’optique d’une application clinique. 3)L’étude de la connectivité fonctionnelle à l’aide d’enregistrements EEG intracérébraux, également durant des protocoles de repos quotidiens : l’algorithme de classification basé sur la synchronie de phase a montré les meilleures performances de distinction entre les états inter et précritiques dans la bande thêta. Ces résultats étaient significativement supérieurs à ceux du classifieur basé sur les anomalies épileptiques intercritiques. Les prévisions probabilistes quotidiennes du risque de crise(s) étaient par ailleurs prometteuses. Transposer les données de connectivité dans un espace géométrique hyperbolique a montré des résultats similaires. 4) L’enregistrement in vivo de l’activité neuronale à l’aide de microélectrodes intracérébrales : j’ai pu, de façon préliminaire, identifier un grand nombre de neurones et suivre leur activité durant les heures précédant les crises. Je compte poursuivre mon travail de thèse en recherchant des modifications précritiques du comportement individuel et interindividuel de ces neurones. 5) L’enregistrement in vitro sur tranches de tissu cérébral épileptique post-opératoire m’a permis d’enregistrer, de façon préliminaire, des anomalies intercritiques et précritiques, que j’ai pu corréler avec des données acquises in vivo. Mon travail de thèse a fourni de nouvelles données, suggérant l’existence de modifications dynamiques précritiques, en tirant bénéfice d’algorithmes d’apprentissage automatique et de la mise en place d’une évaluation quotidienne dans un état de repos standardisé. Mes travaux ouvrent la voie pour une analyse des modifications des activités neuronales enregistrées in vivo lors d’EEG intracérébraux.Epilepsy is defined as the repetition of seizures, with varied symptomatology, whose spontaneous and unpredictable nature accounts for the chronic disability in patients. About one-third of patients are resistant to antiepileptic drugs, i.e. uncontrolled epileptic seizures despite at least two adequate molecules. The study of the mechanisms underlying the transition between an interictal state (literally “between two seizures”) and the seizure – also known as ictogenesis – has long suggested the existence of preictal modifications. The preictal state, which refers to the period preceding the seizure, is the cornerstone of seizure prediction methods. Identifying sensitive and specific preictal biomarkers would be an opportunity for therapeutic strategies to stop the “road to the seizure”. My thesis work aimed to characterize preictal states using: i) subjective clinical symptoms; ii) standardized measures of cardiac activity and intracerebral functional connectivity; iii) recordings of in vivo neuronal activities and in vitro epileptiform activities in patients with epilepsy. I divided my approach into several levels: 1) The evaluation of prodromal symptoms using daily four-point self-assessment questionnaires in patients: several machine-learning algorithms, based on support vector machine classifiers, have shown good performance prediction of the preictal state. A clinical study using the mobile application Epiday, which was developed based on my thesis work, will prospectively analyze this approach in real-life conditions. 2) The analysis of heart rate variability – as a reflection of sympathetic/parasympathetic balance – during a daily standardized resting-state protocol, which exhibited a good distinction between inter and preictal states by using a classifier. The pseudoprospective analysis showed correct overall probabilistic predictions of the seizure risk but with a moderate sensitivity that requires some adjustments before considering any clinical application. 3) The study of functional connectivity using intracerebral EEG recordings, also during daily resting-state protocols: the classification algorithm based on phase synchrony showed the best performances in distinguishing between inter and preictal states in the theta band. These results were significantly superior to those of the classifier based on interictal epileptiform discharges. The daily probabilistic forecasts of the seizure risk were also promising. Transposing the connectivity data into a hyperbolic space showed similar results. 4) In vivo recordings of neuronal activity using intracerebral microelectrodes: I was able to identify a large number of neurons and monitor their activity several hours before the seizure. I intend to continue my thesis work by looking for preictal modifications of the individual and interindividual behavior of these neurons. 5) In vitro recordings from postoperative human epileptic brain tissue allowed me to record interictal-like and preictal discharges, which I was able to correlate with data acquired in vivo. My thesis work provided new data suggesting the existence of preictal dynamic modifications, from machine-learning algorithms and the implementation of a daily standardized resting-state protocol. My work paves the way for the analysis of changes in neuronal activities from intracerebral EEG recordings