Towards the synthesis of enantiopure difluoromethyl and difluoromethylene compounds

Les molécules fluorées présentent souvent des activités biologiques uniques par rapport à leurs analogues non-fluorés puisque l’introduction d’un ou plusieurs atomes de fluor est capable d’impacter la lipophilie, la stabilité métabolique ou encore le pKa. Dans ce contexte, notre attention s’est portée sur les entités –CHF2 et –CF2– puisqu’elles possèdent des propriétés additionnelles intéressantes. Cependant, les voies de synthèse permettant d’introduire stéréosélectivement ces groupements sont encore limitées. Par conséquent, nous avons souhaité développer de nouvelles stratégies pour l’obtention de dérivés difluorométhyléniques énantiopurs par déprotonation directe du motif –CHF2. Premièrement, nos travaux ont portés sur l’étude de la stabilité configurationnelle et de l’acidité de sulfoxydes α,α-difluorométhylés. Ces derniers ont ensuite été utilisés en tant que substitut chiral d’un anion HF2C– masqué pour accéder à des alcools α,α-difluorométhylés énantioenrichis. Le développement d’une stratégie de difluorométhylation catalytique d’aldéhydes a également été explorée. Enfin, une méthode de déprotonation et de fonctionnalisation d’α,α-difluorocétones à l’aide d’une organosuperbase catalytique a été mise au point. Ces travaux seront exposés dans le présent manuscrit.Fluorinated molecules often exhibit unique biological activities compared to their non-fluorinated analogues since the introduction of one or more fluorine atoms can impact lipophilicity, metabolic stability or pKa. In this context, our attention was turned to the –CHF2 and –CF2– entities since they display attractive additional properties. Nevertheless, the strategies to stereoselectively introduce these moieties are still limited. Therefore, we aimed to develop new pathways to obtain enantiopure difluoromethylene derivatives by direct deprotonation of the –CHF2 unit. Firstly, our work focused on the study of the configurational stability and acidity of α,α-difluoromethyl sulfoxides. They were then used as chiral surrogates of the HF2C– anion to access highly enantioenriched α,α-difluoromethyl alcohols. A catalytic difluoromethylation of aldehydes was also explored. Finally, the first direct deprotonative functionalization of α,α-difluoroketones using a catalytic organosuperbase was developed. These investigations will be outlined in the present manuscript