Rôle de la signalisation astrocytaire dans le fonctionnement synaptique : implications dans les maladies neurodéveloppementales

Les astrocytes sont les cellules les plus nombreuses du système nerveux central. Ces cellules sont capables de recevoir des signaux de la microglie et des synapses via des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), présents à leur surface. De plus, les astrocytes se trouvent dans une position exceptionnelle pour répondre aux neurones et à la microglie. Les astrocytes sont aussi connus pour jouer un rôle essentiel dans la progression et la maintenance de l’inflammation du cerveau en répondant et en produisant des médiateurs de l’inflammation. Par ailleurs, des données de la littérature démontrent l’implication d’une inflammation post-natale au cours du développement cérébral dans l’étiologie des principales maladies psychiatriques comme l’autisme et la schizophrénie. Notre hypothèse est qu’une activation anormale des récepteurs Gs RCPG astrocytaires pendant le développement cérébral déclenche la production et la libération de facteurs impliqués dans la formation, maturation et élimination des synapses, qui peuvent altérer la transmission synaptique excitatrice. Pour tester notre hypothèse, nous utilisons la chemogenetique pour activer sélectivement et artificiellement la signalisation Gs RCPG astrocytaire dans le système modèle du cortex visuel murin au cours du développement. Techniques d’immunohistochimie, biochimie et électrophysiologie en vivo, sont également utiliser pour répondre à la question scientifique. Nous avons trouvé que l’activation chronique de la cascade Gs RCPG astrocytaire amène à une augmentation de la production d’une protéine impliquée dans l’élimination de synapses dans le cortex visuel primaire. De plus, nous avons détecté une diminution du numéro de synapses thalamocorticales excitatrices. Notre donnés pourront améliorer la connaissance de la signalisation astrocytaire Gs RCPG dans la physiopathologie du développement du system nerveux centrale. De plus, comme les récepteurs RCPGs sont des potentiels candidats intéressant pour la formulation de traitements, ces résultats pourront ainsi avoir des implications considérables pour le traitement de pathologie neurodéveloppentales.Several neurodevelopmental disorders such as autism and schizophrenia (SZ) are leading contributors to mental ill health, imposing burdens on families as well as individuals. We have studied the role of astrocyte Gs GPCR signaling during brain development, as this astrocyte signaling has been investigated only scarcely in the field, although astrocytes exhibit a wide range of Gs GPCRs on their surface, including those activated by inflammatory mediators. Furthermore, there is accumulating evidence that postnatal inflammation, during brain development, is involved in the etiology of neurodevelopmental disorders. Astrocytes play critical roles in the progression and maintenance of brain inflammation by producing and responding to inflammatory mediators. We hypothesize that perinatal/postnatal chronic inflammation can lead to abnormal activation of astrocytic Gs pathway, which may trigger the production and release of pro-inflammatory molecules and/or synaptogenic, maturation or pruning factors from astrocytes. These effects could subsequently alter excitatory synaptic transmission and plasticity contributing to abnormal long-term changes in excitatory network in adulthood. These mechanisms could underlie the pathogenesis of autism and SZ. We tested this hypothesis in vivo using the rodent primary visual cortex (V1) as a model system, whose maturation is strongly influenced by environmental factors and sensory experience during the critical period of postnatal cortical development. To address our question we used a powerful AAV-based chomogenetic tool combined with immunohistochemistry, biochemistry, and in vivo electrophysiology. We have found that chronic activation of Gs GPCR signaling in astrocytes induces the production of a protein, which is associated with a decrease in the number of thalamocortical excitatory synapses in V1. This study will provide a better understanding of the role of astrocytic Gs GPCR signaling in the physiopathology of brain development, which could have implication in the treatment of some neurodevelopmental diseases, such as autism and SZ