Der Einfluss von gefertigten und nicht-gefertigten Nanopartikeln auf mesenchymale Stromazellen : Implikationen für Toxizität und Anwendung

Nanopartikel (NP) gehören zur Klasse der Nanomaterialien die, im Vergleich zu ihren makroskopischen Gegenstücken, eine Reihe ungewöhnlicher Eigenschaften besitzen, die sie interessant für die Anwendung in Industrie, Wissenschaft und Medizin machen. NP können als "nicht-gefertigt" klassifiziert werden wenn ihre Entstehung das Resultat natürlicher Umweltprozesse oder ungerichteter menschlicher Aktivität ist und als "gefertigt" wenn sie das Produkt gezielter menschlicher Herstellung. Die ungewöhnlichen Eigenschaften der NP resultieren möglicherweise in negativen Effekten auf biologische Systeme wie einzelne Zellen oder mehrzellige Organismen. Aus diesem Grund rückt der Einfluss von NP auf Mensch und Umwelt in den letzten Jahrzenten immer stärker in den Fokus der Wissenschaft. In dieser Arbeit werden gefertigte und nicht-gefertigte NP, die eine Rolle im Kontext von Diagnose und Behandlung muskuloskeletaler Erkrankungen spielen, hinsichtlich ihrer Effekte auf Mesenchymale Stromazellen (engl. MSC) analysiert. Amino-polyvinyl-alcohol beschichtete superparamagnetische Eisenoxid NP (engl. A-PVA-SPIONS) wurden als theranostisches Werkzeug im Kontext arthritischer Erkrankungen entwickelt und stellen das Beispiel für gefertigte Nanopartikel. A-PVA-SPIONs werden in vitro von humanen MSCs (engl. hMSCs) internalisiert und finden sich in intrazellulären Vesikeln und als zytosolisch vorliegende NP wieder. A-PVA-SPIONs sind nicht toxisch gegenüber hMSCs und haben keinen Einfluss auf deren Fähigkeit zur Differenzierung in andere Zell-Arten. Überraschenderweise war die Migrationsrate der hMSCs erhöht. Die A-PVA-SPIONs konnten zur Visualisierung von hMSCs durch Magnetresonanztomographie (engl. MRI) in vitro und in vivo genutzt werden. Im Tierversuch an der Ratte resultierte die intravenöse Gabe von A-PVA-SPIONs in einer Akkumulation der NP im Knochenmark, was die metabolische Aktivität und Migrationsrate der lokalen Ratten-MSCs (engl. rMSC) erhöhte. Zusammenfassend haben A-PVA-SPIONs keine nachteiligen Einflüsse auf hMSCs und rMSCs. Jedoch ist ein Einfluss auf die Biologie dieser Zellen evident, welcher weitere Forschung nötig macht. Im MRT erlaubt der Einsatz von A-PVA-SPIONs die Visualisierung von markierten hMSCs und kann auch als Kontrastmittel im Knochenmark benutzt werden. Nanoskalige Metallpartikel (MNPs) können als Folge von Abrieb in Metallimplantaten in situ generiert werden und stellen das Beispiel für nicht-gefertigte NP. Die Präsenz von Abrieb-MNPs hat erhöhte Konzentrationen von Kobalt und Chrom in der periprosthetischen Region zur Folge und verursacht außerdem ein verringertes osteogenes Potential der lokalen hMSCs. Die Exposition mit in-situ generierten MNPs hat den Verlust des osteogenen Differenzierungspotentials der hMSCs zur Folge und stellt somit ein unakzeptables Risiko für den Patienten dar. Die großen Differenzen hinsichtlich des Effektes von gefertigten und nicht-gefertigten NP auf MSCs in dieser Studie zeigen Beispielhaft, wie die gezielte Manipulation der physiochemischen Eigenschaften von gefertigten NP deren sicheren Einsatz ermöglicht, während die undefinierten Eigenschaften von nicht-gefertigten NP immer ein Risiko darstellen.Nanoparticles (NPs) are one class of nanomaterials that exhibit unique features when compared to their bulk counterparts, making them attractive to a number of applications in industry, science and medicine. NPs can be classified as "non-engineered" when they are generated by natural processes in the environment or by unintentional anthropogenic activities and "engineered" when they are of intentional anthropogenic design. The unique properties of NPs might provoke adverse effects on biological systems such as cells and multicellular organisms. Therefore, research has focused on the influence of NP on human health and the environment within the last decades. In this work, engineered and non-engineered NPs that both play a role in the context of diagnosis and treatment of diseases in the musculoskeletal system are evaluated for their impact on mesenchymal stromal cells (MSCs). Amino-polyvinyl-alcohol coated superparamagnetic iron oxide NPs (A-PVA-SPIONs) where designed as a theranostic tool in the context of arthritic diseases and are used as examples for engineered NPs. A-PVA-SPIONs were internalized by human MSCs (hMSCs) in vitro and found in intracellular vesicles and as cytosolic single particles. A-PVA-SPIONs were found to be non-toxic to hMSCs and non-destructive towards their multi-lineage differentiation potential. Surprisingly, hMSC migration was increased. In MRI, A-PVA-SPION-labeled hMSCs were successfully visualized in vitro and in vivo. When administered systemically in animal experiments, A-PVA-SPIONs were found to accumulate in bone marrow and increase the rat MSCs' (rMSC) metabolic activity and migration rate. In conclusion, A-PVA-SPIONs had no unfavorable influences on MSCs, although it became evident how sensitive their functional behavior is towards SPION-labeling. Furthermore, A-PVA-SPIONs allowed MSC-monitoring in vivo. In bone marrow, A-PVA-SPIONs appear suitable for contrast enhancement while the current data suggest an influence on the local rMSCs biology. The observed alterations in the MSCs biology upon A-PVA-SPION exposure in vitro and in vivo necessitate future research. Metallic nanoparticles (MNPs) can be in situ generated from wear of metal-on-metal hip implants, thereby exposing the local joint compartments and will serve as an example for non-engineered NPs. The presence of MoM wear MNPs leads to increased concentration of Cobalt and Chrome ions in the periprosthetic region and is accompanied by a reduced osteogenic differentiation potential of local MSCs in humans. The in situ generation of MoM wear NPs leads to a loss-of-function in local hMSCs thus posing an unacceptable risk for the patients' wellbeing. The vast differences in cellular reactions by MSCs on the engineered and non-engineered NPs employed in this study, exemplify that the careful manipulation of their physiochemical properties enables the safe use of engineered NPs while non-engineered NPs always pose a potential hazard due to their undefined properties