Automatische Erzeugung von Prozessmodellen für Fed-Batch-Fermentation anhand erkannter biologischer Phänomene

Mit dynamischen Modellen für biotechnologische Prozesse können komplexe Prozessabläufe besser verstanden und optimale Versuchsbedingungen gefunden werden, welche den Prozess deutlich verbessern. Die Entwicklung geeigneter mathematischer Modelle ist allerdings schwierig und mühsam, erfordert viel Zeit und kann nur erfolgen, wenn ausreichend viele Experimente durchgeführt wurden. Diese Dissertation stellt einen Algorithmus vor, der automatisch Modelle zur Prozessführung vorschlägt, nachdem Messdaten aus (Fed-)Batch-Experimenten automatisch bearbeitet und analysiert worden sind. Dazu werden zuerst unterschiedliche Methoden zur Datenglättung und interpolation genutzt, um stark verrauschte und diskontinuierliche Daten später besser auswerten zu können. Danach wird der Einfluss der Zufütterung und der Probenahmen auf die Messdaten numerisch kompensiert. Das qualitative Verhalten der Messgrößen wird durch eine Methode untersucht, welche die ausgeglichenen Verläufe in mehrere Episoden probabilitisch unterteilt. Ausgehend von diesen Episoden und den Übergängen zwischen ihnen können wichtige Informationen über das verborgene Reaktionsnetzwerk erlangt werden. Dazu werden verschiedene biologische Phänomene definiert, die das Verhalten der einzelnen Messgrößen zueinander beschreiben. Regeln, die die Phänomene be- oder widerlegen, werden auf die Messdaten angewendet. Die Unsicherheit der Phänomenerkennung bezüglich Einflussgrößen wie der Anzahl der Probenahmen und berücksichtigter Experimente sowie des Messrauschens wird durch eine Bootstrap-Methode untersucht. Anhand der gefundenen biologischen Phänomene und der untersuchten Messgrößen werden mehrere Modellstrukturen unterschiedlicher Komplexität automatisch vorgeschlagen. Die besten Modelle werden durch Akaikes Informationskriterium ausgewählt und modell-diskriminierende Versuche werden geplant. Darüber hinaus wird ein Verfahren skizziert, mit dem Modelldefizite erkannt werden sollen. Die Phänomenerkennung wird auf die Simulationen angewendet und mit den erkannten Phänomenen der Messdaten verglichen. Der Ansatz wird mit einfachen Fallstudien getestet. Der vorgeschlagene Algorithmus wird genutzt, um Fed-Batch-Experimente dreier unterschiedlicher Organismen zu untersuchen (Paenibacillus polymyxa, Streptomyces tendae und Streptomyces griseus). Strukturierte Modelle kleiner und mittlerer Größe werden erzeugt, identifiziert und validiert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Modelle noch verbessert werden müssen, aber in vielen Fällen die Dynamik ausreichend gut beschreiben. Der vorgeschlagene Ansatz ist demnach in der Lage, den Modellierungsprozess deutlich zu beschleunigen.Using dynamic models to describe biotechnological processes leads to a better understanding of the complex process dynamics and helps to find optimal conditions that improve the process significantly. However, the development of adequate mathematical models is generally difficult, tedious, time-consuming, and requires extensive prior experimentation. This work presents an algorithm that automatically proposes process models from an automated processing and analysis of data from (fed-)batch experiments. For this purpose, the algorithm first uses different data smoothing and interpolation techniques to account for a typically noisy and poorly time-resolved data set. Then, the measurements are numerically compensated for the influence of feeding and sampling. To reveal the qualitative behavior of the measurements, a method is used that divides the compensated curves into several episodes in a probabilistic framework. Based on these episodes and transitions between them, crucial information about the underlying reaction network can be obtained. For this, different biological phenomena describing the relation between several measured variables are defined. Rules to (dis-)prove these phenomena are applied to the data. The uncertainty of the phenomena detection towards influences like the number of taken samples and considered experiments and the measurement noise is analyzed by a bootstrap method. The detected biological phenomena and the used measured variables then lead to an automated proposal of several model structures with different degrees of complexity. The best models are selected by Akaike's Information Criterion (AIC) and model-discriminating experiments are planned. Furthermore, a procedure to detect model deficiencies is drafted. The phenomena detection is applied to simulations of a model and compared to the measurement-inherent phenomena. This approach is initially tested on simple case studies. The presented algorithm is applied to fed-batch experiments of three different organisms (Paenibacillus polymyxa, Streptomyces tendae, and Streptomyces griseus). Small-size and medium-size structured models are generated, identified, and validated. The results show that the models still need to be improved, but, in many cases, are able to describe the dynamics satisfactorily. Thus, the presented approach helps to speed up the modeling process significantly