Human alpha-defensins neutralize anthrax lethal toxin and protect against its fatal consequences

Anthrax, von Bacillus anthracis verursacht, stellt eine große bioterroristische Bedrohung dar. Letaltoxin (LeTx), die Kombination des Letalfaktors (LF) und des protektiven Antigens (PA), ist für die besondere Pathogenese und hohe Letalität des Anthrax entscheidend. Ich konnte zeigen, daß die humanen a-Defensine starke Inhibitoren des LF sind. Humanes Neutrophilen Protein-1 (HNP-1) schützte Maus-Makrophagen vor der durch B. anthracis-Sporen induzierten Zytotoxizität. HNP-1 vermittelte Schutz durch Hemmung der Anthrax LeTx-Aktivität, indem es die LeTx verursachte Spaltung einer Mitogen aktivierten Proteinkinase (MAPK) Kinase (MKK) blockiert. Dies stellte den unterbrochenen MAPK Kinase Signaltransduktionsweg in LeTx behandelten Makrophagen wieder her. Kinetische Analysen zeigten, daß HNP-1 in Form eines nicht-kompetitiven Inhibitors die Aktivität des Anthrax LF verhindert. HNP-1 und -2 schützten Maus-Makrophagen vor der durch LeTx verursachten Zell-Lyse. Darüberhinaus zeigten In-vivo-Versuche mit Mäusen, daß die Behandlung mit HNP-1-3 vor den tödlichen Folgen des Anthrax LeTx schützt.Anthrax caused by Bacillus anthracis represents a major bioterroristic threat. Lethal toxin (LeTx), the combination of lethal factor (LF) and protective antigen (PA), plays a central role in anthrax pathogenesis and is critical for its high mortality. I demonstrate that human neutrophil a-defensins are potent inhibitors of LF. Human neutrophil protein (HNP)-1 protected murine macrophages from B. anthracis spore induced cytotoxicity. HNP-1 achieved protection by inhibiting anthrax LeTx activity. HNP-1 inhibited LeTx induced cleavage of a mitogen activated protein kinase (MAPK) kinase (MKK) and restored impaired MAPK signaling in LeTx treated macrophages. Kinetic analysis revealed that HNP-1 is a noncompetitive inhibitor preventing anthrax LF activity. HNP-1 and -2 protected murine macrophages from LeTx induced cytolysis and in vivo treatment with HNP-1-3 protected mice against fatal consequences of anthrax LeTx