Untersuchung der Bedeutung von Myeloperoxidase für die Entstehung von Aneurysmen der Aorta im Rahmen des Marfan-Syndroms

In dieser Arbeit wurde die Bedeutung von Myeloperoxidase (MPO) für die Entstehung von Aortenaneurysmen im Rahmen des Marfan-Syndroms untersucht. Das Marfan-Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, deren Ursache eine Mutation in einem Genabschnitt ist, der für das extrazelluläre Protein Fibrillin-1 kodiert. Die genaue Pathophysiologie der Entstehung des Aortenaneurysmas im aszendierenden Teil ist bislang weitgehend unklar. Es gibt jedoch einige Hinweise, dass inflammatorische Prozesse eine entscheidende Rolle spielen und zur Entstehung des Aneurysmas beitragen. Aus diesem Grund wurde in der vorliegenden Studie die bisher noch unbekannte Bedeutung des Häm- Enzyms MPO für die Entwicklung von Aortenaneurysmen beim Marfan-Syndrom untersucht. MPO ist ein Katalysator von inflammatorisch bedingten kardiovaskulären Erkrankungen und entscheidend am strukturellen Remodeling von Myokard und Gefäßwänden beteiligt. Durch die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies kann MPO phänotypische Veränderungen bei glatten Muskelzellen und somit eine vaskuläre Hypertrophie, die Sekretion von Proteasen und eine Kalzifizierung der Gefäßwand bewirken. MPO aktiviert Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) durch die Oxidation von inaktiven pro-MMP-Formen. Es potenziert das pathophysiologische Remodeling der endothelialen Glykokalix bzw. der Strukturproteine Fibronektin und Kollagen. In dieser Studie wurde mithilfe von transgenen Mäusen der Effekt einer MPO-Defizienz in Anwesenheit einer Fibrillin-1-Mutation evaluiert. Hierbei zeigte sich bei 12 Wochen alten Mäusen, dass eine MPO-Defizienz die Entstehung von Aortenaneurysmen verhindert. Die histologische Analyse der Aortenschnitte ergab, dass eine MPO-Defizienz posttranslationale Modifikationen wie Nitrotyrosinierungen und oxidativen Stress in der Aortenwand stark abmildert. Zusätzlich war die Aktivität proteolytischer Enzyme, wie den MMPs, deutlich geringer ausgeprägt und dementsprechend fanden sich weniger fragmentierte elastische Fasern in der Aortenwand. Insgesamt wirkt eine MPO-Defizienz bei Mäusen mit Fibrillin-1- Mutation protektiv hinsichtlich pathologischer Umbauprozesse innerhalb der Aortenwand und der damit verbundenen Entstehung von Aneurysmen in der Aorta ascendens. Somit ist die Idee einer pharmakologischen Behandlung mittels MPO-Inhibitoren eine aussichtsreiche zukünftige Therapieoption in der konservativen Behandlung des Marfan-Syndroms