Tau Isoformen im peripheren Nervensystem

Die Alzheimer – Krankheit (AD) ist gekennzeichnet durch neurodegenerative Prozesse des zentralen Nervensystems. Histopathologisch ist die Erkrankung durch die Präsenz von extrazellulären β – Amyloid – Plaques (Aβ) und intrazellulären neurofibrillären Tangles (NFTs) charakterisiert. Der Hauptbestandteil der NFTs besteht dabei aus dem Mikrotubuli – assoziierten Protein Tau (MAPT). Tau stabilisiert im gesunden Hirn die Funktion und den Aufbau der Mikrotubuli und verursacht in seiner pathologischen Form durch Hyperphosphorylierung eine Depolymerisation von den Mikrotubuli und damit auch den Abbau der synaptischen Konnektivität und Plastizität. Durch die Aggregation von Tau entstehen sogenannte paired helical filaments (PHF), die sich histopathologisch erkennbar zu neurofibrillären Tangles zusammenlagern. Der Phosphorylierungsgrad des Tau-Proteins ist entwicklungsabhängig reguliert und bei der AD stark erhöht. Im menschlichen Gehirn kommen 6 verschiedene Isoformen vor, die in bestimmten Proportionen vorhanden sind. Diese Isoformen entstehen durch alternatives Spleißen der prä-mRNA des MAPT - Gens. Gibt es ein Übergewicht an einer bestimmten Isoform, zum Beispiel ein zu viel an Exon - 10 - haltigen Isoformen, wird das Gleichgewicht an Mikrotubulibinderegionen gestört (3R/4R) und somit die Wahrscheinlichkeit einer Hyperphosphorylierung erhöht. Im zentralen Nervensystem sind die Tau – Isoformen gut untersucht. Ich beschäftige mich in dem vorliegenden Projekt mit den Tau-Isoformen im peripheren Nervensystem. Dabei untersuchten wir Nervi ischiadici und Gewebe mit neuronaler Innervation, wie skelettales Muskelgewebe, Pankreas, Brust und Parotis. Durch RT-PCR, Klonierung und Sequenzierung des Isoformenspektrums in den Geweben konnten verschiedene Isoformen nachgewiesen werden. Bei einigen dieser Isoformen ließ sich eine gewebeabhängige Häufung erkennen. Weitere Isoformen, wie ein trunkiertes Tau-Protein ohne Mikrotubulibindungsregion, sind in der gefundenen Exonkombination bisher nicht in der Literatur beschrieben. Die Fragestellung der Arbeit war es die Tau - Isoformen der peripheren Nerven zu untersuchen und hinsichtlich der Spleißvarianten eine Häufung oder Kombinationstendenz zu detektieren