Effects of chronic phthalate exposure on sexual and cognitive behaviors in adult male mice

Les phtalates sont des perturbateurs endocriniens fréquemment détectés dans l’environnement en raison de leur utilisation intensive dans la fabrication et le traitement de nombreux produits, ce qui provoque une large contamination environnementale et humaine. L’exposition chronique à l’âge adulte au DEHP seul à des faibles doses comprises dans la fenêtre d’exposition environnementale induit des altérations du comportement sexuel. Cette vulnérabilité est associée à une sous-expression du récepteur des androgènes (AR) dans le circuit neural impliqué dans la régulation du comportement sexuel, mais aussi dans l’hippocampe. L’hippocampe est une structure sensible aux androgènes avec une modulation par de la testostérone via l’AR de comportements cognitifs. Ce projet de thèse s’est donc intéressé aux effets et mécanismes de l’exposition chronique de souris mâles adultes au DEHP seul ou en mélange de phtalates sur le comportement sexuel et l’apprentissage et mémoire. L’exposition au DEHP seul ou en mélange de phtalates altère le comportement sexuel avec une diminution de l’émission des vocalisations ultrasonores, de l’attractivité des mâles ou de leur urine et du comportement copulatoire. Des perturbations de comportements hippocampe-dépendants comme la mémoire spatiale et temporelle ont été également observées. De manière intéressante, ces altérations comportementales ont été associées à des modifications de la plasticité synaptique structurale et fonctionnelle avec une diminution de la densité des épines dendritiques et des niveaux protéiques de marqueurs pré- et postsynaptiques dans l’aire préoptique, région clé du comportement sexuel, et dans les régions CA1 et CA2/3 de l’hippocampe impliquées dans les processus d’apprentissage et de mémoire. L’ensemble des résultats obtenus associés à des analyses métabolomiques réalisées par nos collaborateurs ont permis de proposer un « Adverse Outcome Pathway » pour les effets de l’exposition adulte aux phtalates sur le système nerveux central mâle.Phthalates are endocrine disruptors frequently detected in the environment due to their extensive use in the manufacture and processing of many products, resulting in widespread environmental and human contamination. Chronic adult exposure to DEHP alone at low doses within the environmental exposure window induces alterations in sexual behavior. This vulnerability is associated with under-expression of the androgen receptor (AR) in the neural circuitry involved in the regulation of sexual behavior, but also in the hippocampus. The hippocampus is an androgen-sensitive structure with modulation by testosterone via the AR of cognitive behaviors. This thesis project therefore investigated the effects and mechanisms of chronic exposure of adult male mice to DEHP alone or in a mixture of phthalates on sexual behavior and learning and memory. Exposure to DEHP alone or in a mixture of phthalates alters sexual behavior with a decrease in the emission of ultrasonic vocalizations, the attractiveness of males or their urine and copulatory behavior. Disruptions in hippocampal-dependent behaviors such as spatial and temporal memory were also observed. Interestingly, these behavioral alterations were associated with changes in structural and functional synaptic plasticity with a decrease in the density of dendritic spines and protein levels of pre- and postsynaptic markers in the preoptic area, a key region for sexual behavior, and in the CA1 and CA2/3 regions of the hippocampus involved in learning and memory processes. All the results obtained associated with metabolomic analyses carried out by our collaborators allowed us to propose an "Adverse Outcome Pathway" for the effects of adult exposure to phthalates on the male central nervous system