Therapeutic resistance in Mantle Cell Lymphoma : central role of NFkB pathways dependent on both genomic alterations and microenvironment

Le Lymphome à Cellules du Manteau (LCM) est un lymphome non hodgkinien rare, agressif et de mauvais pronostic. Malgré des progrès thérapeutiques ces dernières années, les patients rechutent systématiquement. Les nouvelles technologies haut débit dites ‘omiques’ ont permis d’identifier les anomalies intrinsèques à la cellule tumorale définissant la carte d’identité de ce Lymphome. D’autre part, plusieurs travaux ont mis en évidence un rôle majeur du microenvironnement démontrant la nécessité de considérer la tumeur comme un écosystème. Ainsi, des études récentes ont confirmé le rôle majeur du microenvironnement dans le soutien de la survie, la prolifération et la chimiorésistance des cellules de LCM. Au cours de mon doctorat, j’ai tout d’abord étudié les interactions et le dialogue soluble entre les cellules de LCM, les lymphocytes T et les macrophages au sein de la niche tumorale. Ce premier projet, basé sur des techniques de cocultures de cellules primaires et d’immunohistochimie, a mis en avant le rôle protumoral de l’axe IL32/BAFF contrôlé par la voie NFkB2. J’ai également participé à un projet de recherche des déterminants de la réponse aux traitements ciblant CD20/BCL2/ BTK. Dans cette deuxième étude, en intégrant des analyses génomiques, transcriptomiques à la résolution de la cellule unique et fonctionnelles, j’ai démontré le rôle central de la signalisation CARD11/NFkB1/BCL2A1 dans la résistance. Enfin, l’étude de ces anomalies d’origines génomiques et microenvironnementales m’a permis de proposer des stratégies thérapeutiques alternatives basées sur les mécanismes de résistance et ciblant les protéines MALT1 et NIK, toutes deux impliquées dans la signalisation NFkB.Mantle Cell Lymphoma (MCL) is a rare and aggressive non-Hodgkin’s lymphoma with a poor prognosis. Despite recent therapeutic advances, patients systematically relapse. Novel ‘omics’ technologies have identified intrinsic tumor anomalies, thus defining the identity card of this lymphoma. In addition, several studies have highlighted a major role of the microenvironment demonstrating the necessity to consider the tumor as an ecosystem. Recent studies have confirmed the major role of the microenvironment in the survival, proliferation and chemoresistance of MCL cells. During my PhD training, I first studied the interactions and the soluble dialogue between MCL cells, T cells and macrophages within the tumor niche. A first project, based on primary cell coculture and immunohistochemistry, highlighted the protumoral role of the IL32/BAFF axis controlled by NFkB2 pathway. I also participated in a project to investigate the determinants of response to CD20/BCL2/BTK targeted therapies. In this second study, by integrating genomic, single cell transcriptomic and functional analyses, I demonstrated the central role of CARD11/NFkB1/BCL2A1 signaling in resistance. Finally, studying both genomic and microenvironmental anomalies allowed me to propose alternative therapeutic strategies based on mechanisms of resistance and targeting MALT1 and NIK proteins, both involved in NFkB signaling