Effect of trimetazidine on cardiac mitochondrial oxidation of metabolic substrates in patients with ischemic heart disease

Pozadina istraživanja: Metabolički modulator trimetazidin (TMZ) je antianginalni lijek koji se koristi u liječenju stabilne bolesti koronarnih arterija (engl. coronary artery disease, CAD). Prema pretpostavljenom mehanizmu djelovanja lijeka, povoljan klinički učinak se ostvaruje izmjenom srčanog metabolizma: preusmjeravanjem mitohondrijskog iskorištavanja supstrata ka većem korištenju ugljikohidrata, zbog čega se povećava učinkovitost proizvodnje ATP-a. Nekoliko nedavno objavljenih studija provedenih uglavnom na životinjskim modelima su preispitale točnost predloženog mehanizma djelovanja lijeka. Cilj provedenog istraživanja je bio dobiti izravan uvid u učinak TMZ na mitohondrijsku oksidaciju supstrata u lijevom vemtrikulu bolesnika oboljelih od CAD. Eksperimentalni pristup: Mitohondrijska oksidacija masnih kiselina (palmitoilkarnitin) i ugljikohidrata (piruvat) je mjerena u permeabiliziranim vlaknima lijevog ventrikula dobivenim biopsijom tijekom operativnog premoštenja koronarnih arterija (engl. coronary artery bypass grafting, CABG) kod bolesnika oboljelih od CAD koji su koristili TMZ (TMZ skupina) ili ga nisu imali u redovnoj terapiji – kontrolna skupina. Glavni rezultati: Nije zabilježena razlika između dviju skupina u oksidaciji palmitoilkarnitina i piruvata, kao niti u omjeru oksidacije ugljikohidrata i masnih kiselina. Aktivnost i ekspresija piruvat dehidrogenaze, glavnog regulirajućeg enzima ugljikohidratnog metabolizma, se nije razlikovala među skupinama. Konačno, izlaganje srčanog tkiva u in vitro uvjetima različitim koncentracijama TMZ također nije imalo značajan utjecaj na stupanj oksidacije masnih kiselina. Zaključak: koristeći srčano tkivo ciljane populacije CAD bolesnika nismo pronašli učinak TMZ primijenjenog kronično in vivo niti akutno in vitro na oksidaciju masnih kiselina i ugljikohidrata, iz čega zaključujemo kako su povoljni klinički učinci TMZ prvenstveno posljedica drugih, još nedovoljno poznatih mehanizama.Background and purpose: Trimetazidine, known as a metabolic modulator, is an anti-anginal drug used for treatment of stable coronary artery disease (CAD). It is proposed to act via modulation of cardiac metabolism: shifting the mitochondrial substrate utilization towards carbohydrates, thus increasing the efficiency of adenosine triphosphate production. This mechanism was recently challenged, however using indirect approaches and animal models, making the conclusions of these studies questionable. The goal of the current study was to directly assess the effect of trimetazidine on mitochondrial substrate oxidation in left ventricular myocardium from CAD patients. Experimental approach: Mitochondrial fatty acid (palmitoylcarnitine) and carbohydrate (pyruvate) oxidation was measured in permeabilized left ventricular fibres obtained during coronary artery bypass grafting surgery from CAD patients, which either had trimetazidine included in their therapy (TMZ group) or not (Control). Key results: There was no difference found between the two groups in either oxidation of palmitoylcarnitine or pyruvate, as well as in the ratio of carbohydrate-to-fatty acid oxidation. Activity and expression of pyruvate dehydrogenase, the key regulator of carbohydrate metabolism, was also not different. Lastly, the acute in vitro exposure of myocardial tissue to different concentrations of trimetazidine did not affect myocardial oxidation of fatty acid. Conclusion and implications: Using myocardial tissue from a target CAD patient population, we found no effect of trimetazidine (applied chronically in vivo or acutely in vitro) on cardiac fatty acid and carbohydrate oxidation, suggesting that clinical effects of trimetazidine are unlikely due to its metabolic effects, but rather to yet unidentified intracardiac mechanism