Modifications chimiques d’extraits naturels de plantes alpines : approche orientée vers la diversité

For a long time, the drug industry has drawn on nature's molecular diversity and complexity to develop new active ingredients: between 1981 and 2019, almost half of the drugs approved by the Food and Drug Administration (FDA) were inspired by plant sources (natural molecules or analogues). The interest in plants used in traditional medicine was highlighted by the award of the Nobel Prize to Youyou Tu in 2015 for her work on natural substances from plants of the traditional Chinese pharmacopoeia.The enthusiasm of synthetic chemists for diversity-oriented synthesis (DOS) has led to the development of analogous methodologies for the diversification of natural products, in order to dramatically increase the complexity of these molecules. These chemical modifications performed so far directly on an extract, i.e. on a complex mixture of molecules, can face various problems, such as the decomposition of some compounds or the excess of reagents remaining in the final mixture, which then limit the possibilities of bioguided analyses, necessary for the isolation of the active molecules. In this project, we propose to solve these difficulties by combining different approaches for the first time: in particular, the chemical modification of natural extracts will be associated with solid-phase synthesis (especially to simplify the pre-purification steps).After its development, this methodology will be applied to extracts from alpine plants, a little-studied flora that presents an interesting feature in terms of adaptability, suggesting very attractive potential applications.This project combines various facets of chemistry: extraction of natural products from plants (phytochemistry), modification of these extracts by chemical synthesis, through various reactions (synthesis in solution and on a solid support), purification of the extracts by bioguidance, following the biological evaluations carried out by our collaborators, to finally isolate and characterize new original structures. In order to develop this methodology, the first steps of the project, which will constitute the major part of this thesis work, will consist of a proof-of-concept carried out on low complexity mixtures.L’industrie du médicament a, depuis longtemps, puisé dans la diversité et la complexité moléculaires naturelles pour développer de nouveaux principes actifs : entre 1981 et 2019, près de la moitié des médicaments approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) sont inspirés de sources végétales (molécules naturelles ou analogues). L’intérêt pour les plantes utilisées en médecine traditionnelle a été souligné par l’attribution du prix Nobel à Youyou Tu en 2015 pour ses travaux sur les substances naturelles issues de plantes de la pharmacopée traditionnelle chinoise.L’engouement des chimistes de synthèse pour la synthèse orientée vers la diversité (DOS) a entraîné le développement de méthodologies analogues pour la diversification des produits naturels, afin d’augmenter de façon considérable la complexité de ces molécules. Ces modifications chimiques réalisées jusqu’à présent directement sur un extrait, c’est-à-dire sur un mélange complexe de molécules, peuvent se heurter à différents problèmes, notamment la décomposition de certains composés ou l’excès de réactifs restant dans le mélange final qui limitent ensuite les possibilités d’analyses bioguidées, nécessaires à l’isolement des molécules actives. Dans ce projet, on se propose de résoudre ces difficultés en combinant pour la première fois différentes approches : en particulier, la modification chimique d’extraits naturels sera associée à de la synthèse sur support solide (notamment pour simplifier les étapes de pré-purification).Après mise au point, cette méthodologie sera appliquée aux extraits de plantes alpines, une flore peu étudiée et qui présente une particularité intéressante en termes de capacité d’adaptation laissant présager des applications potentielles très attrayantes.Ce projet combine des facettes variées de la chimie : extraction de produits naturels de plantes (phytochimie), modifications de ces extraits par synthèse chimique, à travers des réactions variées (synthèse en solution et sur support solide), purification des extraits par bioguidage, suite aux évaluations biologiques réalisées par nos collaborateurs, pour finalement isoler et caractériser de nouvelles structures originales. Afin de développer toute cette méthodologie, les premières étapes du projet, qui constitueront la majeure partie de ces travaux de thèse, consisteront en une preuve de concept réalisée sur des mélanges peu complexes