Exploration et modulation du récepteur TREM-1 dans le développement de l'anévrisme de l'aorte abdominale expérimental

Abdominal Aortic Aneurysm (AAA) is one of the leading causes of cardiovascular death globally, especially among men over 65 years of age. AAA is characterized by a focal dilation of the aorta, which is the consequence of an adverse remodeling occuring in the aortic wall that entails a massive infiltration of inflammatory cells, a loss of smooth muscle cells and a structural and functional reorganization of the extracellular matrix resulting in life-threatening aneurysmal rupture. Clinical and experimental studies suggest that an inappropriate renin-angiotensin system is involved in AAA pathophysiology. TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1) is a cell surface receptor mainly expressed by myeloid cells. TREM-1 engagement leads to the amplification of the innate immune response, in synergy with TLR pathways activation. The aim of this PhD project was to decipher the role of TREM-1 in AAA development and complications, using loss- or gain-of-function experimental strategies in a murine AngII-induced AAA model. Here, we showed that AngII increases the pool of Ly6Chi classical monocytes expressing TREM-1 via AT1R stimulation, in a TLR4-independent manner, suggesting an interaction between renin-angiotensin system and TREM-1 signaling pathway. Genetic deletion of Trem-1 in dyslipidemic Apoe-/-Trem-1-/- limits macrophage infiltration, inflammatory response, metalloproteinase activity and extracellular matrix remodeling, hampering AAA development. Conversely, pharmacologic stimulation of TREM-1 with an agonist antibody increases Ly6Chi monocyte recruitment in the aortic wall, local pro-inflammatory response and elastin degradation, which promotes AAA development. Pharmacologic inhibition of TREM-1 with LR12, an inhibitory peptide, was demonstrated to reduce AAA development by limiting early aortic inflammation and extracellular matrix degradation. In addition, TREM-1 was found to be localized with macrophage infiltration and that the gene and protein expression of TREM-1 were also found to be increased in human aneurysmal aortic tissue compared to control counterparts. To conclude, we showed that TREM-1 receptor engagement is induced in response to AngII stimulation and is implicated in AAA development through regulation of monocyte trafficking and activation into the aortic wall. Inhibition of TREM-1 may thus constitute a promising novel therapeutic strategy to limit AAA development.L'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA) représente une des principales causes de décès cardiovasculaires à travers le monde, principalement parmi les hommes de plus de 65 ans. L'AAA se manifeste par une dilatation focale de l'aorte, qui est la conséquence d'un remodelage délétère de la paroi aortique, associant une infiltration inflammatoire importante, une perte des cellules musculaires lisses et un remaniement de la matrice extracellulaire, et dont le risque majeur est la rupture, potentiellement létale. De nombreuses études expérimentales et cliniques suggèrent que la dérégulation du système rénine-angiotensine serait impliquée dans le développement de l'AAA. TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1) est un récepteur membranaire exprimé principalement par les cellules myéloïdes, dont l'activation amplifie la réponse immune innée, en association avec la voie des TLRs. L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier le rôle du récepteur TREM-1 dans le développement de l'anévrisme de l'aorte abdominale expérimental, en utilisant différentes approches « perte et gain de fonction » dans un modèle murin d'AAA induit par infusion continue d'angiotensine II (AngII). Nous avons montré que l'infusion d'Ang II augmente le pool de monocytes classiques Ly6Chi exprimant TREM-1, via une activation du récepteur AT1R de façon indépendante du récepteur TLR4 chez la souris. La délétion génique de Trem-1 chez la souris hypercholestérolémique Apoe-/-Trem-1-/- 1 limite l'infiltration macrophagique, la réponse inflammatoire locale, l'activité métalloprotéinase, la dégradation du réseau élastique dans la paroi, et in fine réduit l'incidence et la sévérité de la dilatation anévrismale aortique. A contrario, la stimulation pharmacologique de TREM-1 par un anticorps agoniste augmente le recrutement des monocytes classiques Ly6Chi dans la paroi aortique, la réponse pro-inflammatoire locale, la dégradation du réseau élastique et finalement aggrave la maladie anévrismale aortique. Enfin, le traitement par LR-12, un peptide inhibant l'activation de TREM-1, chez la souris Apoe-/- sous angiotensine II limite l'inflammation aortique, la dégradation matricielle et protège contre la dilatation aortique. Chez l'homme, l'expression génique et protéique de TREM-1 est augmentée dans les aortes anévrismales par rapport aux aortes saines et colocalise localement avec la présence de macrophages. Pour conclure, nous avons montré que le récepteur TREM-1 est exprimé en réponse à l'angiotensine II et que TREM-1 est impliqué dans la physiopathologie de la maladie anévrismale aortique, en régulant le trafic et l'activation des monocytes dans la paroi aortique. L'inhibition de TREM-1 pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour limiter le développement et les complications de l'anévrisme de l'aorte abdominale