Einflussfaktoren auf Therapieeffekte – Lernstudien an Gesunden und Schlaganfallpatienten

In recent years the focus of stroke rehabilitation research has changed from approaches which only compensate patient disability to approaches which seek to understand the underlying mechanisms, in particular how to stimulate the recovery of the brain (Nadeau,2002; Dobkin,2004). Knowledge about plasticity of the brain, learning mechanisms, and search for predictors of functional outcome after injury and therapy drive the recent rehabilitation research in a promising direction. Existent rehabilitation programs such as treadmill aerobic exercise training have shown group effects, but the variability of benefit within the group is quite large. Finding predictors of therapy-related benefits in treadmill training will help to adjust the program to individual stroke patients. To this end, in the first study we pooled data from two randomized controlled trials of treadmill aerobic exercise training and included clinical, demographic, and lesion-related factors as possible predictors (independent variables) of baseline performance and change of performance in fitness and walking parameters (dependent variables). We showed that patients with smaller and left-sided lesions benefit the most from treadmill training and that shorter stroke-therapy interval has a positive effect on improvement. However, these predictors only explained partly the variability in therapy effects which exists between individuals. What other factor could influence treatment effects? In the second part of the thesis we hypothesized that deficits in learning exist that could account for treatment failures. This is particularly interesting as learning principles are applied to many training therapies. We studied feedback and reward processing that is a critical element of reinforcement learning paradigms. We investigated whether stroke patients have deficits in reward processing in a probabilistic classification learning paradigm that was first characterized in healthy elderly individuals matched for age. Deficits in how the brain is processing feedback could determine learning efficacy, hence the response to therapies that are based on learning principles. Using fMRI, we first tested healthy seniors on the weather prediction task (WPT), a probabilistic classification task in which subjects had to predict the weather - sun or rain - based on card combinations using four tarot cards. We found that both context and feedback influence learning. Participants performed better for positive content (i.e. when sun is the outcome), and moreover positive feedback in form of a smiley face fortified the learning efficacy more than negative feedback. Comparing the feedback phase (smiley) of the WPT with the control task we observed higher activation in several brain areas: the basal ganglia (Putamen, Thalamus and NAcc) which confirms its suggested crucial role in reward learning and the sensorimotor cortex (primary motor, premotor, and somatosensory cortex) which has not previously been shown to be activated in explicit reward learning tasks. However, the sensorimotor cortex has been shown to be highly involved in motor skill learning and habit formation, and therefore may play an important role in procedural learning per se. Impaired procedural learning may reduce the potential for recovery. We hypothesized in our third study that stroke survivors are impaired in the WPT because of a deficit in reward processing due to disrupted reward circuits. Behavioural data showed impaired learning of the WPT in stroke patients. fMRI revealed reduced activation of reward circuits in stroke patients as compared with controls. Lesion analysis identified a link between poor learning and lesion in frontal areas, putamen, thalamus, caudate and insula. This outcome together with the fMRI results suggests that impaired procedural learning result from abnormal reward processing due to dysfunctional or lesioned areas in the reward circuits. The deficit in reward processing in stroke patients shown here may also play a role along with the clinical factors in recovery and response to rehabilitation programs such as treadmill aerobic exercise training. This hypothesis needs to be confirmed in future rehabilitation studies which take reward or feedback as possible predictor into account to further explain the variability of effects between individuals in rehabilitation programs.In den letzten Jahren verlagerte sich der Fokus der Forschung der Schlaganfallrehabilitation: statt ausschließlich die Funktionsbeeinträchtigungen nach einem Schlaganfall zu kompensieren, wird aktuell vielmehr versucht die hinter der Rehabilitation liegenden Prozesse zu verstehen. Eine wichtige Fragestellung ist hierbei, in wieweit dem Gehirn Hilfestellung gegeben werden kann, um den Erfolg und den Nutzen der Rehabilitationsmaßnahmen zu erhöhen (Nadeau, 2002; Dobkin, 2004). Erkenntnisse über die Plastizität des Gehirns, über Lernmechanismen und die Suche nach Prädiktoren, die die Beeinträchtigung nach einem Schlaganfall und die Wirksamkeit von Therapien vorhersagen können, lenken die Forschung an Rehabilitationsmaßnahmen in eine vielversprechende Richtung. Studien zu Rehabilitationsprogrammen, wie zum Beispiel dem Laufbandtraining, zeigen positive Gruppeneffekte. Allerdings variiert der Therapieerfolg zwischen den Patienten stark. Das Identifizieren von Prädiktoren, die das Ausmaß des Therapieerfolges vorhersagen können, würde stark dazu beitragen, die erfolgversprechendsten Therapien auszuwählen und diese Therapien individuell anzupassen. Zu diesem Zweck haben wir in der ersten Arbeit die Daten aus zwei randomisiert-kontrollierten Laufband-Studien analysiert. Dabei untersuchten wir den Einfluss von klinischen, demographischen und läsionsbezogenen Parametern (z.B. Ort oder Größe der Läsion) auf die Grundleistung und die Leistungssteigerung der Gehfähigkeit und der Fitness. Patienten mit kleineren sowie Patienten mit linksseitigen Läsionen profitierten am stärksten von der Laufbandtherapie. Des Weiteren wirkte sich ein kürzerer Zeitraum zwischen Schlaganfall und Beginn der Therapie positiv auf den Therapieerfolg aus. Nichtsdestotrotz konnten diese Prädiktoren nur einen Teil der Varianz des Therapieeffektes zwischen den Patienten erklären. Welche weiteren Faktoren könnten die Therapieeffekte beeinflussen? Im zweiten Teil meiner Dissertation haben wir die Hypothese untersucht, ob es Defizite in Lernprozessen gibt, die zu vermindertem Ansprechen auf Therapien führen. Dies ist besonders interessant, da Mechanismen des Lernens in vielen Rehabilitationstherapien eine wichtige Rolle spielen. Im speziellen betrachteten wir die Verarbeitung von Feedback und Belohnung. Wir untersuchten, ob die Verarbeitung von Feedback bei gesunden Probanden während eines prozeduralen Lernparadigma sich von der bei Schlaganfallpatienten unterscheiden. Diese Unterschiede - wenn vorhanden - können defizitär sein und somit die Lernfähigkeit mindern und den Therapierfolg schmälern. Beim "Weather Prediction Task" (WPT), einem prozeduralem Lernparadigma, das bereits in früheren Studien verwendet wurde, haben die Probanden die Aufgabe, 14 Kartenkombinationen (eins, zwei oder drei aus vier Karten) der Kategorie "Sonne" oder "Regen" zuzuordnen. Bei gesunden Probanden zeigten wir, dass Kontext und Feedback die Lernkurve positiv beeinflusst: Probanden lernten positiven Kontext ("Sonne") besser und zeigten eine höhere Lernrate bei Kartenkombinationen, bei denen ein positives Feedback folgte. Die fMRI Daten zeigten, dass positives Feedback ("Smiley") im WPT, verglichen zum Feedback im Kontrollparadigma, eine höhere Aktivierung in folgenden Hirnarealen: 1. in den Basalganglien (Putamen, Thalamus, NAcc). Dies bestätigt deren wichtige Rolle im Belohnungslernen. 2. im sensomotorischen Kortex, welcher in vorherigen Studien nicht mit Belohnungslernen in Verbindung gebracht wurde. Jedoch trägt der sensomotorische Kortex zum motorischen Lernen und zum Erlernen von Gewohnheiten bei, und könnte damit eine wichtige Rolle bei prozeduralen Lernprozessen per se spielen. Beeinträchtigungen im prozeduralen Lernen könnten das Erholungspotenzial nach einem Schlaganfall reduzieren. In der dritten Studie untersuchten wir, ob eine schlechtere Verarbeitung von Feedback bei Schlaganfallpatienten aus einer Unterbrechung des Belohnungskreislaufes resultiert. Schlaganfallpatienten sind beim Lernen des WPT gegenüber Kontrollprobanden beeinträchtigt. Bildgebende Daten zeigten eine verminderte Aktivierung der Belohnungsareale, die wir zuvor bei den gesunden Probanden nachweisen konnten. Die Läsionsanalyse zeigt, dass es einen Zusammenhang gibt zwischen Lerndefiziten und Läsionen in frontalen Arealen, im Putamen, im Thalamus, im Nucleus caudatus und in der Insula. Dieses Ergebnis, gemeinsam mit den fMRI Daten, weist auf eine beeinträchtigte Verarbeitung von Feedback und Belohnung hin, die aus dysfunktionalen und geschädigten Hirnarealen resultiert. Die beeinträchtigte Verarbeitung von Feedback und Belohnung bei Schlaganfallpatienten, die im zweiten Teil meiner Dissertation gezeigt wird, könnte bei Rehabilitationsprogrammen wie bei Laufbandstudien eine Rolle spielen. Ob dies als ergänzender Prädiktor bei der Erklärung der Varianz von Therapieeffekten zwischen Patienten herangezogen werden kann, muss in weiteren klinischen Studien untersucht werden