Genotype-Phenotype Correlations in Silver-Russell syndrome

In der vorliegenden Arbeit erfolgte eine retrospektive Erfassung klinischer und laborchemischer Daten von Patienten mit Silver-Russel-Syndrom, die im Zeitraum von 1970 bis 2006 in der Endokrinologischen Ambulanz der Kinderklinik der Universität Tübingen vorstellig wurden. Die Auswahl der Patienten erfolgte nach Silver-Russell-Syndrom-spezifischen klinischen Einschlusskriterien. Durch molekulargenetische Untersuchungen im Universitätsklinikum Aachen konnten die Patienten mit SRS verschiedenen Genotypen zugeordnet werden. 21 Patienten wiesen eine Epimutation in der Region 11p15 auf, 5 Patienten trugen eine mUPD7 und 15 Patienten zeigten ein idiopathisches Silver-Russel-Syndrom. Die erfassten Parameter dieser 3 Patientengruppen wurden einer Kontrollgruppe mit 65 nicht syndromatischen SGA-Kindern gleichen Alters gegenübergestellt. Die Datenerhebung umfasste Parameter wie Häufigkeit und Ausprägung klinischer Merkmale sowie auxologische Daten, Größe, Gewicht und Wachstum während und vor der Wachstumshormontherapie. Laborchemisch wurden Wachstumsfaktoren wie IGF-I und IGFBP3 vor Beginn und im Verlauf der zweijährigen Wachstumshormontherapie erfasst. Es erfolgte eine Zuordnung zu den Genotypen des SRS. Im Anschluss wurden die Daten untereinander und mit der Kontrollgruppe verglichen und in Bezug auf das aktuelle Wissen zum IGF-System diskutiert. Wir konnten bei Kindern mit 11p15 SRS eine stärkere intrauterine Wachstums-retardierung, eine größere Prävalenz von Körperasymmetrien und relativer Makrozephalie bei Geburt und ein ausgeprägtes Untergewicht in der Kindheit nachweisen. Kinder mit mUPD7 SRS waren weniger stark von der intrauterinen Wachstumsretardierung betroffen und präsentierten auch insgesamt weniger klinische Auffälligkeiten. Bei allen Patientengruppen war unter Wachstumshormontherapie, unabhängig vom Genotyp, ein ausgesprochen gutes Aufholwachstum zu verzeichnen. Insbesondere Kinder mit 11p15 SRS zeigten eine signifikante Gewichtszunahme. Bei Betrachten der Wachstumsfaktoren fiel bei Patienten mit 11p15 SRS eine signifikante Erhöhung der IGF-I- und IGFBP3-Serumspiegel auf. Patienten mit mUPD7, idiopathischem SRS und die SGA-Kontrollgruppe wiesen erniedrigte Serumspiegel auf. Im Hinblick auf den ausgeprägten Kleinwuchs erachteten wir die erhöhten IGF-I-Serumspiegel der Kinder mit 11p15 SRS als inadäquat erhöht. Dies leitete zur Annahme, dass eine noch nicht beschriebene IGF-I-Insensivität vorliegen muss, welche zum postnatalen Kleinwuchs beim 11p15 SRS beiträgt.A retrospective study compares clinical and lab-chemical data of patients with Silver Russel syndrome which were seen in the period from 1970 to 2006 in the pediatric clinic of the University of Tübingen. The diagnosis and selection therefore was primarily based upon consistent clinical features. By molecular-genetic analyses, patients with SRS could be assigned to different genotypes. 21 patients had an epigenetic mutation in the imprinted region on chromosome 11p15.5, 5 patients carried mUPD7 and 15 patients showed an idiopathic Silver-Russell syndrome. The comprised parameters of these 3 patient groups were compared to a control group with 65 asyndromatic SGA children of the same age. The data included parameter like presence of clinical signs as well as auxological data, size, weight and growth during and before growth hormone therapy. Growth factors like IGF-I and IGFBP3 were analyzed before and during the two-year- growth hormone therapy. Data were compared to the control group and were discussed concerning the topical knowledge to the IGF system. We could prove stronger intrauterine growth retardation, a stronger prevalence of body asymmetry and relative macrocephaly in birth and a distinctive underweight in childhood in children with 11p15 SRS. Children with mUPD7 SRS were less affected by intrauterine growth retardation and also presented less clinical conspicuities. All patients (not considering the genotype) stand to benefit from growth hormone therapy. Particularly children with 11p15 SRS showed a significant increase in weight. Patients with 11p15 showed an unexpected rise of IGF I and IGFBP3 serum levels, while patients with mUPD7, idiopathic SRS and the control group showed decreased serum levels. In consideration of the diminished growth we consider the elevated IGF I-serum levels in children with 11p15 SRS as inadequate raised. This led us to the conclusion that a possible present IGF-I-insensivity results in a postnatal growth failure in patients with 11p15 SRS