Molecular Genetic Analysis of the Genes CDKN2A and CDK4 in Patients with Malignant Melanoma

Keimbahnmutationen in den Tumorsuppressorgenen CDK4 und CDKN2A spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung des malignen Melanoms. Dabei kommt vor allem dem CDKN2A-Gen eine besondere Bedeutung als Melanomsuszeptibilitätsgen zu. Eine Assoziation zwischen genetischen Veränderungen in den Genen CDN2A und CDK4 und der Melanomdisposition ist vor allem bei familiären Melanompatienten zu beobachten. Um den Beitrag der Gene CDKN2A und CDK4 zur Melanomsuszeptibilität in einem deutschen Studienkollektiv zu beleuchten, wurden 207 Melanompatienten mit molekulargenetischen Methoden auf Sequenzvarianten in den Genen untersucht. Am Melanom erkrankte Patienten wurden anhand klinischer Merkmale mit Stammbaumanalysen in Risikogruppen des familiären (43 Patienten), multiplen (19 Patienten) und sporadischen Melanoms (145 Patienten) eingeteilt. Trotz der klinischen Charakteristika der Risikogruppen und des Einsatzes der hochsensitiven DHPLC-Analytik zur Mutationsdetektion konnten keine krankheitsassoziierten Mutationen in einem der beiden Gene dargestellt werden. Aufgrund des Fehlens von Mutationen muss davon ausgegangen werden, dass die Gene in dem hier untersuchten Risikokollektiv keinen wesentlichen Beitrag zur Krankheitsdisposition leisten. Varianten in CDK4 sind weltweit in nur drei Hochrisikofamilien nachgewiesen worden, so dass das negative Ergebnis hier nicht überrascht. Es ließen sich aber Polymorphismen in allen drei Exons des CDKN2A Gens nachweisen. Die nachgewiesenen Polymorphismen sind größtenteils aus der Literatur bekannt und sind nicht direkt an der Melanomentstehung beteiligt. Sie könnten allenfalls als modifizierende Faktoren auf genetischer Ebene an der Krankheitsposition mitwirken. Krankheitsverursachende Mutationen im CDKN2A Gen sind wahrscheinlich nur in Familien mit hoher Penetranz und somit vielen Betroffenen nachzuweisen. Vor allem aber lässt das Ergebnis der vorliegenden Studie vermuten, dass weitere Gene im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren an der Melanomsuszeptibilität beteiligt sein müssen.Germline mutations in the tumour suppressor genes CDKN2A and CDK4 play an important role in the development of malignant melanoma. Especially the CDKN2A gene does have importance as a melanoma susceptibility gene. The association between genetic variants in the genes CDKN2A and CDK4 and melanoma susceptibility is seen above all in familial melanoma patients. To shed light on the role of these genes and their contribution to melanoma development in the German population, 207 melanoma patients were analysed for sequence variants with molecular genetic methods. Among these patients, based on pedigree analysis and clinical features, we defined three risk groups: Familial melanoma patients (43 patients), patients with multiple primary melanomas (19 patients) and patients with none of these two features (145 patients). Despite of these clinical features and the highly sensitivity of DHPLC mutational screening, no deleterious mutations could be detected in one of these genes. The lack of mutations implies that these genes do not contribute to melanoma disposition in this study group. As variants in CDK4 have only been detected in three families with high risk worldwide, this result is not surprising. Nevertheless, polymorphisms could be detected in all three exons of CDKN2A. These polymorphisms are mostly well known and do not contribute directly to melanoma disposition. They only have an effect on modulating disease development genetically. Disease-causing mutations can probably only be detected in families with high penetrance of the gene and therefore with a lot of affected members. The result of this study implies that other genes have to be involved in melanoma susceptibility