Influence of an aldosterone and spironolactone medication with and without additional blockade of endothelin receptors on cardiovascular factors and endothelial function in uremic rats

Einleitung: Niereninsuffiziente Patienten haben gegenüber der Normalbevölkerung ein mehrfach erhöhtes Risiko eines kardial bedingten Todes. Dabei spielen bei den zugrundeliegenden strukturellen Veränderungen das Endothelinsystem und das Renin-Angiotensinsystem gleichermaßen eine wichtige Rolle. In der Urämie kommt es unter anderem zu einer Aktivierung dieser beiden Systeme und damit zu kardiovaskulären Veränderungen wie z.B. linksventrikulärer Hypertrophie und Entwicklung einer Hypertonie. Zielsetzung: Durch Blockade unterschiedlicher hormoneller Systeme bei niereninsuffizienten Ratten sollten Hinweise auf eine Steuerung der Aldosteronausschüttung unter anderem auch durch Endothelinrezeptoren aufgezeigt werden. Material und Methodik: Die vorliegende Studie zeigt hämodynamische Veränderungen unter Einbeziehung von Änderungen der Organgewichte und Serumparameter bei externer Zufuhr von Aldosteron und Spironolacton über 12 Wochen bei niereninsuffizienten 5/6 nephrektomierten Ratten auf. Verglichen wurden diese Werte mit zusätzlicher ETAB-Rezeptorblockade zu der Aldosteronzufuhr sowie zusätzlicher ETA-Blockade zur Spironolactongabe. Ergebnisse: Eine ETA Rezeptorblockade führte bei den mit Spironolacton behandelten Tieren zu einer signifikant positiv inotropen Wirkung gegenüber allen anderen Gruppen bei gleichzeitiger signifikanter Senkung des Plasmaaldosteronspiegels gegenüber der reinen Spironolactongruppe. Die zusätzliche ETAB-Rezeptorblockade zeigte bei den Aldosterontieren einen leicht negativ inotropen Effekt, welcher jedoch nicht statistisch signifikant war. Die zusätzliche ETAB-Rezeptorblockade zu einer Aldosteronzufuhr führte zu einer signifikanten Senkung des systolischen und diastolischen Carotisdruckes. Weiter kam es in derselben Gruppe zu einer signifikanten Senkung des peripheren Widerstandes. Schlussfolgerung: Es konnten Hinweise aufgezeigt werden, dass bei der niereninsuffizienten Ratte auch der ETA-Rezeptor, und nicht nur wie schon länger bekannt der ETB Rezeptor eine Rolle in der Regulation der Aldosteronausschüttung spielt. Die negativen Auswirkungen einer Aldosteronzufuhr konnten durch den Antagonisten Spironolacton nicht vollständig ausgeglichen werden. Über eine zusätzliche ETA-Rezeptorblockade konnte jedoch bei den Spironolactontieren ein deutlicher positiv inotroper Effekt bei gleichzeitig signifikant gesenkten Plasmaaldosteronspiegeln erzielt werden.Introduction: Cardiac death is the leading cause of death in uremic patients. This is mainly due to structural changes in which both the endothelin and the aldosterone system are playing crucial roles. Uremia induces an activation of both systems, followed by cardiovascular alterations such as leftventricular hypertrophy and hypertension. Despite extensive investigations, only limited information exists on the interrelationsship of this two systems. Methods: We compared four groups of male, subtotal nephrectomized Sprague-Dawley rats. The groups either were treated with an aldosterone infusion with and without additional administration of an ETAB receptor antagonist or oral spironolactone medication with and without additional blockade of the ETA receptor. All groups were fed with low natrium and high protein food. After 12 weeks of continuous administration of the above mentioned substances we started the invasive hemodynamic experiments. Results: Blockade of the ETA receptor induced in the spironolactone treated group a significant inotropic effect and at the same time a significant decrease of the plasma aldosterone level compared to the other three groups. The additional treatment with an ETAB receptor antagonist led to a slight, not significant, negativ inotropic effect in the aldosterone group. In the same group the additional ETAB receptor blockade also induced a significant decrease in systolic and diastolic blood pressure and peripheral vascular resistance. Conclusion: In this study the negative cardiovascular alterations in uremic rats mediated by aldosterone infusion could not be completely blocked by administration of the aldosterone antagonist spironolactone. Because of the observed effects induced by blockade of the ETA receptor on aldosterone levels and inotropy, we postulate that not only the ETAB receptor, but also the ETA receptor is involved in the regulation of the RAAS system in uremic rats