Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose der Kiefer : In-vitro-Untersuchungen zur Pathologie und zu möglichen Therapieansätzen

Die Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose der Kiefer (BP-ONJ) stellt eine ernstzunehmende Nebenwirkung der Therapie mit stickstoffhaltigen Bisphosphonaten (N-BP) dar, deren Ätiologie bisher noch nicht vollständig geklärt ist. Da entzündliche Prozesse eine wichtige Rolle zu spielen scheinen, wurde der Einfluss verschiedener Bisphosphonate auf die Mechanismen der granulozytären Erregerabwehr untersucht. Die N-BP Ibandronat, Pamidronat und Zoledronat steigerten die Phagozytose und den oxidativen Burst signifikant. Die fMLP-stimulierte Chemotaxis wurde durch Ibandronat und Zoledronat signifikant reduziert. Das stickstofffreie Clodronat zeigte keinen Effekt auf die getesteten Abwehrmechanismen. Auf der Suche nach therapeutischen Optionen gegen die BP-ONJ wurden die Isoprenoide Farnesol, Geranylgeraniol, Eugenol, Menthol, Limonene und Squalene auf deren Fähigkeit untersucht, die schädigenden Effekte Zoledronats auf verschiedene Zelllinien zu antagonisieren. Geranylgeraniol zeigte als einzige Verbindung eine protektive Wirkung auf gingivale Fibroblasten, Endothelzellen und Osteoblasten. Desweiteren kam es unter Zoledronat zum Anstieg der kleinen GTPasen RhoA und RhoB in gingivalen Fibroblasten. Auch der Gehalt an GTP-gebundenem RhoA stieg nach Zoledronat-Inkubation. Der Einfluss des N-BPs ließ sich auch auf Proteinebene durch Geranylgeraniol antagonisieren und nicht durch Farnesol. Die Tatsache, dass N-BP die granulozytäre Abwehr beeinflussen, unterstützt die Bedeutung keimreduzierender Maßnahmen im Rahmen der Nekroseprophylaxe und -therapie. Außerdem untermauern die Ergebnisse der Arbeit das Potential Geranylgeraniols als neue therapeutische Option.Bisphosphonat-associated osteonecrosis of the jaw (BP-ONJ) is a serious side effect of therapy with nitrogen-containing bisphosphonates (N-BP). The underlying etiology is not yet completely understood. Since inflammatory processes seem to be involved in the pathogenesis, the influence of different bisphosphonates on neutrophil defense was analyzed. Whereas the N-BPs ibandronate, pamidronate and zoledronate significantly increased phagocytosis and oxidative burst, the fMLP-stimulated chemotaxis of granulocytes was reduced by ibandronate and zoledronate. The non-nitrogen-containing clodronate had no effect on the tested mechanisms of neutrophil defense. Next, the isoprenoids farnesol, geranylgeraniol, eugenol, menthol, limonene and squalene have been tested in order to identify their ability to antagonize the cytotoxic effects of zoledronate on different cells. Geranylgeraniol was the only compound with protective effects on gingival fibroblasts, endothelial cells and osteoblasts. Furthermore, zoledronate increased the small GTPases RhoA and RhoB in gingival fibroblasts. GTP-bound RhoA was also increased after zoledronate incubation. The influence of N-BP was antagonized by geranylgeraniol and not by farnesol. The fact that neutrophil defense was affected by N-BPs, supports the importance of antibacterial treatment in prophylaxis and therapy of necrosis. In addition, the results of the work support the potential of geranylgeraniol as a new therapeutic option