Untersuchungen zur Regulation von T-Effektorzellen im peripheren Blut von MS-Patienten und humanisierten Mäusen mit einer induzierten autoimmunen Enzephalitis

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunkrankheit des zentralen Nervensystems, bei der sich autoreaktive T-Effektorzellen der Kontrolle durch regulatorische T-Zellen (Treg) entziehen. Innerhalb dieser Arbeit wurde gezeigt, dass T-Effektorzellen von MS-Patienten insensitiv gegenüber der Suppression durch Treg sind. Hervorgerufen wird diese Treg-Resistenz durch Interleukin-6 (IL-6). Die Inhibition des IL-6-Signalweges stellt die Treg-vermittelte Suppression der T-Effektorzellen wieder her. Es zeigte sich, dass die Bildung von IL-6 und die Expression des IL-6-Rezeptors in MS-Patienten in einer positiven Rückkopplungsschleife von IL-6 selbst induziert werden.rnZur Analyse humaner Immunantworten in vivo und deren Modulation durch humanspezifische Therapeutika wurden humanisierte Mausmodelle etabliert. Der adoptive Transfer humaner Immunzellen in immundefiziente Mäuse erlaubte die Untersuchung von T-Lymphozyten, die aus dem Blut von MS-Patienten isoliert wurden. Es zeigte sich, dass Treg-resistente T-Effektorzellen aus den MS-Patienten in den Tieren eine letale Graft-versus-Host-Erkrankung auslösten, die nicht durch aktivierte Treg therapiert werden konnte. Erst eine Behandlung mit dem humanspezifischen anti-IL-6-Antikörper Tocilizumab in vivo konnte die Erkrankung der Tiere deutlich abmildern.rnIm zweiten Modell wurden immundefiziente Mäuse mit humanen CD34+ Blutstammzellen immunologisch rekonstituiert. Diese Tiere entwickelten ein nahezu vollständig humanes Immunsystem. Die Immunisierung mit dem murinen Myelin-Oligodenrozyten-Glykoprotein löste in den humanisierten Mäusen eine MS-ähnliche Autoimmunität aus. Die Neuroinflammation wurde durch humane T- und B-Zellen vermittelt, korrelierte mit erhöhter IL-17-Produktion und führte zu einer IL-6-abhängigen Treg-Resistenz der T-Effektorzellen. Somit eignen sich die etablierten Modelle, um zukünftig die Wirksamkeit neuer Therapeutika zur Behandlung der MS präklinisch zu testen.rnMultiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system where autoaggressive T effector cells (Teff) are not efficiently controlled by regulatory T cells (Treg). Teff of MS-patients are unresponsive to Treg-mediated suppression caused by accelerated IL-6 synthesis. Blockade of IL-6 signaling restored Treg susceptibility of these Teff. In a positive feedback loop, IL-6 itself induced its accelerated synthesis and enhanced IL-6R expression.rnTo investigate human immune reactions and their modulation by human-specific therapeutics in vivo so called humanized mice were developed. Surprisingly, mice engrafted with PBMC of MS patients induced an accelerated development of lethal graft versus host disease insensitive to regulatory capability of polyclonal activated intrinsic Treg. Only treatment with specific anti-human IL-6R antibodies ameliorated disease activity markedly.rnIn a second model immunodeficient mice were reconstituted with human CD34+ hematopoietic stem cells. These animals developed a nearly full human immune system. Immunization with murine Myelin-Oligodendrocyte-Glycoprotein provoked MS-like autoimmune disease. Neuroinflammation was mainly induced by human T and B cells and correlated with an enhanced IL-17 production. Furthermore, sick mice showed IL-6-mediated Treg unresponsiveness of T effector cells. These models might be a promising tool for preclinical testing of novel immunotherapeutic drugs to treat MS.r