Sustained-release formulations for compounds underlying intestinal drug efflux

ZusammenfassungDie Sekretion von Arzneistoffen aus Darmzellen zurück ins Darmlumen, die durch intestinale Transporter wie P-Glykoprotein (P-GP) vermittelt wird, stellt eine bekannte Quelle für unvollständige und variable Bioverfügbarkeiten und für Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Nahrungsbestandteilen dar. Dennoch liegen bisher keine Veröffentlichungen vor, die sich mit daraus resultierenden Konsequenzen für die Entwicklung neuer peroraler Darreichungsformen befassen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, deutlich zu machen, dass dem Auftreten von intestinalen Sekretionsphänomenen bei der Entwicklung von Retardarzneimitteln Rechnung getragen werden muss.Dazu wurden effektive Permeabilitäten für den Modellarzneistoff Talinolol in unterschiedlichen Darmabschnitten anhand eines Rattendarmperfusionsmodells bestimmt.Des weiteren wurde eine Retardformulierung für den Modellarzneistoff Talinolol entwickelt. Dabei wurde gezeigt, dass die Verwendung unterschiedlicher Puffer als Wirkstofffreisetzungmedien zur Ausbildung unterschiedlicher Talinolol-Kristallstrukturen führt.Die neu entwickelten Retardmatrixtabletten wurden mit Hilfe des Pharmakokinetik-Computersoftwareprogrammes Gastro Plus® evaluiert. Das Zusammenspiel von verlangsamter Wirkstofffreigabe aus der Arzneiform und intestinaler Sekretion führte zu einer deutlich verringerten Bioverfügbarkeit der Modellsubstanz Talinolol aus der Retardformulierung im Vergleich zu schnellfreisetzenden Arzneiformen.Daher sollte der Einfluß intestinaler sekretorischer Transporter wie P-GP bei der Entwicklung von Retardarzneiformen unbedingt berücksichtigt werden.AbstractIntestinal drug efflux mediated by gastrointestinal transporters, such as P-glycoprotein (P-gp), is a known source of incomplete and variable bioavailability and of interactions with other drugs and food components. However, there are no publications, which deal with arising consequences for the design of new peroral formulations. The aim of this thesis was to point out that intestinal secretion has to be accounted for in the development of controlled-release dosage forms.For this purpose, effective permeabilities of the model compound talinolol were determined for different intestinal segments employing an intestinal perfusion model in rats.Furthermore, a sustained-release formulation was developed for the model drug talinolol.In this context, it was demonstrated that different buffers used as media in dissolution tests led to the formation of different talinolol crystal structures.The newly developed sustained-release tablets were evaluated with the aid of the pharmakokinetic computer software program Gastro Plus®. The interplay between decelerated drug release from the dosage form and intestinal drug efflux led to a considerably decreased bioavailability of the model drug talinolol from sustained-release tablets compared to immediate-release dosage forms.Therefore the influence of intestinal exsorptive transporters such as P-gp has to be considered in the development of controlled-release dosage forms