Activación del receptor B1 de bradicininas en miofibroblastos cardiacos por captopril : reducción de la síntesis de colágeno

Memoria para optar al título de Químico FarmacéuticoLos miofibroblastos cardíacos, son células diferenciadas desde fibroblastos por efecto del TGF-β1 durante 84 horas, y secretan una gran variedad de mediadores inflamatorios, citoquinas, y proteínas de la matriz extracelular (colágeno tipo I, fibronectina, etc.). Además, presentan una amplia variedad de receptores, entre ellos receptores de angiotensina y bradicinina. Se han descritos 2 subtipos de receptores de bradicininas, B2R, receptor clásico y constitutivo y B1R, receptor inducible en condiciones de exposición a citoquinas inflamatorias y daño tisular. En este trabajo se estudió la presencia de B1R en miofibroblastos, y tras su estimulación por agonistas específicos, su efecto sobre proteínas de la matriz extracelular.Nuestros resultados mostraron que el receptor B1 de bradicininas está presente en los miofibroblastos, mientras que está ausente en fibroblastos cardiacos. El receptor B1, presente en miofibroblastos, es funcional ya que DAKD y DABK agonistas selectivos B1R, activaron de forma temprana y transitoria la vía de señalización que aumenta los niveles intracelulares de Ca2+. En respuesta a la activación de B1R con DAKD se observó en forma tardía una disminución en el colágeno soluble secretado al medio de cultivo, siendo este evento independiente de la actividad de MMP-2 y de la viabilidad celular. Últimamente se ha planteado un nuevo mecanismo de acción de iECAs en la cual enalaprilato (molécula activa del enalapril) y captopril, pero no lisinopril, activan al B1R. Nuestros resultados indican que captopril activó B1R, produciendo un aumento temprano y transitorio de Ca2+ intracelular. Al igual que DAKD, captopril redujo la secreción de colágeno en miofibroblastos, independiente de la acción de MMP-2 y de la viabilidad celular. Captopril y lisinopril también redujeron el colágeno secretado en fibroblastos cardiacos, y debido a la ausencia de B1R en fibroblastos, nuestros resultados sugieren que ello se debería a la capacidad de los iECAs de bloquear la degradación de bradicininas secretadas en forma endógena, las que activarían B2R, induciendo una disminución en la secreción de colágeno soluble. Estos resultados agregan un nuevo mecanismo por el cual los fármacos iECA serían capaces de modular el remodelamiento cardiaco en pacientes hipertensos y/o con infarto cardiac