Terapêutica celular na diabetes mellitus tipo I : transplante de ilhéus encapsulados

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina àrea científica de Fisiologia, apresentado á Faculdade de Medicina da Universidade de CoimbraA Diabetes Mellitus Tipo 1 é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células-β produtoras de insulina, presentes nos ilhéus pancreáticos, que afeta vários milhões de pessoas mundialmente. A terapêutica base atual é a administração de insulina exógena, que embora permita um perfil glicémico semelhante ao fisiológico, tem eficácia incompleta, necessita de injeções frequentes e não elimina as complicações tardias da doença. A insulinodependência tem aparecimento precoce na vida dos doentes, levando à diminuição da qualidade de vida. Novas terapêuticas têm sido estudadas e a transplantação de ilhéus pancreáticos está no topo das alternativas, sendo menos invasiva e mais segura comparativamente ao transplante de pâncreas. A introdução do Protocolo de Edmonton tornou esta técnica mais eficaz, com insulino-independência em 70% dos pacientes transplantados, após dois anos, e níveis mais adequados de glicémia em comparação com a insulinoterapia intensiva. O conceito de encapsulamento de ilhéus surgiu para ultrapassar duas das principais dificuldades do transplante, disponibilidade limitada de órgãos e necessidade de terapia imunossupressora. O isolamento de ilhéus numa membrana semipermeável, em teoria, protege-as do ataque do sistema imune do hospedeiro, permitindo ainda a difusão de nutrientes, oxigénio, hormonas e metabolitos. Viabiliza também o uso de fontes de ilhéus xenogénicas permitindo ultrapassar a escassez de ilhéus humanos. Os dispositivos de encapsulamento podem ser fabricados com inúmeros materiais biocompatíveis, sendo o alginato um dos mais utilizados. A arquitetura, o diâmetro dos poros e a permeabilidade da membrana, influenciam a sobrevida dos ilhéus encapsulados. Existem inúmeros protocolos para a construção de cápsulas (macrocápsulas, microcápsulas e conformal coating), com o objetivo de otimizar diferentes processos, como a secreção de insulina, a imunoproteção, a neovascularização e a oxigenação dos ilhéus. A função e a viabilidade dos ilhéus encapsulados podem ser potenciadas por conjugação de vários materiais na construção da cápsula, co-encapsulamento com outros tipos de células e imunomodulação celular. Os estudos clínicos mostram redução gradual do sucesso do implante, ou seja, da insulino-independência. Contudo, a longo prazo, uma percentagem de doentes mantém uma função pancreática residual, com menores necessidades de insulina exógena, relativamente à fase pré-transplante, e maior estabilidade metabólica. O encapsulamento de ilhéus e o seu transplante não é ainda aplicado a nível clínico mas a investigação na área mostra-se promissoraThe Type 1 Diabetes Mellitus is an autoimmune disease characterized by the destruction of β-cells, which produce insulin, present in pancreatic islets, which affects several million people worldwide. The current base therapy is the administration of exogenous insulin, which although allowing a similar profile to the physiological glycemic, has incomplete efficacy, requires frequent injections and does not eliminate the late complications of the disease. The insulin dependency has early onset in patients' lives, leading to decreased quality of life. New therapies have been studied and transplantation of pancreatic islets is at the top of the alternatives, being less invasive and safer compared to pancreas transplantation. The introduction of the Edmonton Protocol has made this technique more effective, with insulin independence in 70% of transplanted patients, after two years, and more appropriate levels of glucose compared with intensive insulin therapy. The concept of encapsulating islets appeared to overcome two major difficulties of transplant, limited availability of organs and need for immunosuppressive therapy. The isolation of islets in a semipermeable membrane, in theory, protects them from attack by the host immune system, and allows diffusion of nutrients, oxygen, hormones and metabolites. Also enables the use of sources of xenogeneic islets, allowing to overcome the shortage of human islets. The encapsulation devices can be manufactured with numerous biocompatible materials, the alginate being the most used. The architecture, the pore diameter and membrane permeability influence the survival of encapsulated islets. There are numerous protocols for building capsules (macrocapsules, microcapsules and conformal coating), with the objective of optimizing different processes such as insulin secretion, immunoprotection, neovascularization and oxygenation of cells. The function and viability of encapsulated islets can be enhanced by conjugation of various materials in the construction of the capsule, co-encapsulation with other cell types and cellular immune modulation. Clinical studies show a gradual reduction of the success of the implant, that is, in insulin independence. However, long term, a proportion of patients maintain a residual pancreatic function with reduced need for exogenous insulin comparatively with the pre-transplant, and increased metabolic stability. The encapsulation and transplantation of islet is not yet applied at clinical level but the area shows promis