Firma di espressione genica immuno-relata come potenziale marcatore predittivo del beneficio dell'aggiunta di Atezolizumab a FOLFOXIRI e Bevacizumab come terapia di prima linea in pazienti con tumore del colon metastatico. Analisi traslazionale dello studio AtezoTRIBE

Il regime di combinazione costituito da FOLFOXIRI (5-fluorouracile, Oxaliplatino, Irinotecano) e Bevacizumab (anticorpo monoclonale umanizzato anti VEGF-A con ruolo antiangiogenico) rappresenta, nella pratica clinica, un’opzione di prima linea efficace in pazienti affetti da cancro del colon-retto metastatico (mCRC) non resecabile. Negli ultimi anni, gli Inibitori dei Checkpoint Immunitari (ICIs) si sono affermati all’interno dell’algoritmo terapeutico per il sottogruppo di mCRC, ammontante a circa il 5%, caratterizzato da instabilità dei microsatelliti (MSI-High o deficient Mismatch Repair, dMMR). Queste neoplasie sono contraddistinte dalla presenza di alto carico mutazionale e neoantigenico che si traduce in un abbondante infiltrato linfocitario T CD8+, responsabile, in ultima analisi, di elevata sensibilità ad agenti immunoterapici. Tuttavia, la maggior parte dei casi è caratterizzata da stabilità dei microsatelliti (MSS o proficient Mismatch Repair, pMMR) e, conseguentemente, da resistenza intrinseca agli ICIs. Difatti, a differenza dei casi dMMR, la controparte pMMR è racchiusa in un microambiente tumorale cosiddetto “immuno-deserto” o “immuno-escluso”, che implica scarsa concentrazione di linfociti T CD8+ e ridotta espressione di proteine checkpoint immunitarie a livello delle cellule tumorali. Con l’obiettivo di incrementarne l’immunogenicità e rendere efficaci gli ICIs, la loro combinazione con agenti antitumorali caratterizzati da proprietà immunomodulanti è una promettente linea di ricerca clinica. Lo studio clinico AtezoTRIBE si inserisce in questa prospettiva, testando l’ipotesi biologica che la combinazione di un regime chemioterapico attivo, come la tripletta chemioterapica FOLFOXIRI, e Bevacizumab, noto promotore di attivazione e infiltrazione dei linfociti T CD8+ a livello tumorale, possa rendere il microambiente tumorale immunocompetente e, quindi, pronto a reagire all’effetto di Atezolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti PD-L1, facente parte degli ICIs. Si tratta, in particolare, del primo studio randomizzato di fase II che ha dimostrato l’ottenimento di un significativo beneficio clinico a seguito della somministrazione di ICIs combinati ad un trattamento convenzionale nella popolazione pMMR. In dettaglio, sono stati arruolati 218 pazienti, non selezionati in base allo status del MMR e randomizzati con rapporto 1:2 a ricevere FOLFOXIRI + Bevacizumab (control arm) o FOLFOXIRI + Bevacizumab + Atezolizumab (experimental arm). Lo studio AtezoTRIBE ha dimostrato che l’aggiunta di Atezolizumab ad una prima linea con FOLFOXIRI e Bevacizumab, prolunga la Progression Free Survival (PFS) dei pazienti affetti da mCRC non resecabile, con un beneficio modesto anche nella popolazione pMMR. L’analisi traslazionale, oggetto di trattazione, si è proposta, quindi, di identificare quali pazienti pMMR beneficino degli ICIs. Con questo fine, è stato analizzato il potenziale ruolo predittivo della firma di espressione genica immuno-relata DetermaIOTM, in grado di distinguere microambiente immunitario tumorale attivo e quiescente. È stato estratto, quindi, RNA da materiale istologico in FFPE relativo ai campioni tumorali raccolti in fase pretrattamento da 142 pazienti (65%) dei 218 arruolati: una RT-qPCR applicando DetermaIOTM è stata eseguita al fine di valutare l’espressione, in mRNA, dei 27 geni facenti parte del pannello target della firma suddetta. Lo score IO e la relativa soglia prestabilita sono stati applicati al fine di dicotomizzare i casi come IO-positivi (IOpos o IO+) e IO-negativi (IOneg o IO-). Lo score IO è stato calcolato con successo in 122 casi (86%) e 33 sono risultati IOpos (27%). Non sono state osservate differenze in termini di caratteristiche cliniche e molecolari basali tra tumori IOpos e IOneg. Inoltre, pazienti IOpos e IOneg hanno mostrato PFS simile (PFS mediana: 14.4 versus 13.6 mesi; HR 0.84 [95%CI: 0.53-1.33], p = 0.468). Si è evidenziata, invece, un’interazione tra lo status IO e l’efficacia terapeutica (p for interaction= 0.066), con un beneficio maggiore in termini di PFS nei pazienti IOpos (HR 0.39 [95% CI:0.15-1.02]) rispetto agli IOneg (HR 0.83 [95% CI 0.50-1.35]), assegnati al braccio sperimentale; un andamento simile è stato osservato nel sottogruppo pMMR (n=110; IOpos: HR 0.47 [95% CI 0.18-1.25] vs IOneg: HR 0.93 [95% CI 0.56-1.55], p for interaction = 0.139). In una successiva analisi condotta secondo cut-off ottimizzato (IOOPT), pazienti IOOPTpos ottenevano superiore PFS rispetto alla controparte IOOPTneg (HR 0.10 [95%CI: 0.02-0.52] vs HR 0.85 [95%CI: 0.54-1.33]) con interazione significativa tra lo status IOOPT ed il trattamento ricevuto (p for interaction = 0.004). In questo caso, il risultato è stato confermato anche nel sottogruppo pMMR (IOOPTpos: HR 0.13 [95%CI: 0.02-0.95] vs HR 0.93 [95%CI: 0.58-1.48], p for interaction = 0.020). In conclusione, la firma immunomodulatoria DetermaIOTM potrebbe contribuire nel predire il beneficio tratto dall’aggiunta di Atezolizumab ad una prima linea composta da FOLFOXIRI e Bevacizumab in pazienti affetti da mCRC non resecabile, anche nella coorte pMMR. I risultati, dunque, supportano l’ipotesi che una caratterizzazione più approfondita del microambiente tumorale immunitario potrebbe aiutare a identificare pazienti in grado di beneficiare maggiormente delle strategie terapeutiche ICI-based e sono meritevoli di ulteriori approfondimenti in coorti indipendenti