C-2-substituierte Derivate des Chinizarins

Das Ziel dieser Arbeit bestand in der Synthese und biologischen Prüfung von 2-phenylethenylsubstituierten Derivaten des Chinizarins (1,4-Dihydroxyanthrachinon). Die Partialstrukturen biologisch aktiver Anthrachinone und Stilbene sollten miteinander kombiniert werden. Als Parameter für die biologische Aktivität der neuen Anthrachinonderivate untersuchten wir die wachstumshemmenden Eigenschaften gegenüber ausgewählten Zellinien, insbesondere K562-Leukämiezellen. Zur Herausarbeitung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen sowie einer optimalen Wirkstruktur wurden Verbindungen mit guter antiproliferativer Aktivität in orientierenden biologischen Prüfungen strukturell verändert. Darüberhinaus wurden aktive Verbindungen im Rahmen der Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus auf die Induktion von Zelltod, Interaktion mit der DNA sowie auf eine Hemmung der DNA-Topoisomerase I untersucht. In cyclovoltammetrischen Experimenten untersuchten wir die Beeinflussung des Redoxverhaltens der Anthrachinon-Struktur durch die eingeführten Substituenten. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß wir mit der Synthese von 2-phenylethenylsubstituierten Chinizarinderivaten Verbindungen mit guter antiproliferativer Wirkung gegenüber mehreren Zellinien erhalten konnten. In bezug auf die Aktivität gegenüber K562-Zellen konnten wir klare Struktur-Wirkungsbeziehungen herausarbeiten. Als Ursachen für die wachstumshemmende Wirkung schließen wir eine unspezifische Zytotoxizität sowie eine Interkalation in die DNA aus. Eine Topoisomerase I-Hemmung scheint an der Wirkung der Verbindungen beteiligt zu sein. Weitergehende Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus konnten im zeitlichen Rahmen dieser Arbeit nicht mehr durchgeführt werden. Sie stellen neben einer weiteren Optimierung der wirksamen Strukturen, etwa durch die Synthese von wasserlöslichen Derivaten in Analogie zum Mitoxantron, interessante Aufgaben für zukünftige Projekte dar