Developpement d’hydrogels nanocomposites innovants pour le traitement locoregional du glioblastome

Le glioblastome (GB) est la forme de cancer du cerveau la plus fréquente et la plus léthale. Il a une capacité de diffusion qui explique une impossibilité d’ablation complète de la tumeur par chirurgie. 90% des patients ont une récidive liée à la présence de cellules GB résiduelles situées aux bords de la cavité de résection. Un hydrogel nanocomposite pouvant libérer de manière prolongée la protéine BMP-4, qui se lie aux récepteurs BMPRII à la surface des cellules GB, peut être utile pour induire la différenciation des cellules GB résiduelles, permettre leur élimination sélective et donc réduire la récurrence de la tumeur. Dans ce projet, la BMP-4 a été initialement encapsulée dans des nanoparticules à base d'acide poly-lactique-co-glycolique (PLGA). Une efficacité d'encapsulation élevée a été obtenue via un procédé de séparation de phase utilisant des solvants non toxiques. Les nanoparticules chargées de BMP-4 ont ensuite été incorporées dans un hydrogel à base d’acide hyaluronique et de poloxamer 407 pour obtenir un système nanocomposite mimant la structure de la matrice extracellulaire du cerveau. Une étude de libération in vitro a révélé que l’hydrogel pouvait fournir une libération prolongée de BMP-4 jusqu'à 30 jours, utile pour établir un gradient de concentration de BMP-4 dans le cerveau et différencier les cellules GB. Une étude de biocompatibilité in vivo à 3 jours et à 7 jours visant à confirmer l'innocuité in vivo des implants avant de passer aux études d'efficacité dans un modèle de résection GB approprié est actuellement en cours.Glioblastoma (GB) is the most frequent and lethal form of brain cancer. It has a diffusive capacity which explains the impossibility of complete removal of the tumor by surgery. 90% of patients have a recurrence related to the presence of residual GB cells located at the edges of the resection cavity. A nanocomposite hydrogel capable of releasing in a prolonged manner the BMP-4 protein, which binds to the BMPRII receptors on the surface of GB cells, may be useful to induce the differentiation of the residual GB cells, allow their selective elimination, and thus reduce the tumor recurrence. In this project, BMP-4 was initially encapsulated in poly-lactic-co-glycolic acid (PLGA) nanoparticles. A high encapsulation efficiency was obtained via a phase separation process using non toxic solvents. The BMP-4 loaded nanoparticles were then incorporated into a hydrogel based on hyaluronic acid and poloxamer 407 to obtain a nanocomposite system mimicking the structure of the brain extracellular matrix. An in vitro release study revealed that the hydrogel could provide sustained release of BMP-4 for up to 30 days, useful for establishing a BMP-4 concentration gradient in the brain and differentiating GB cells. An in vivo biocompatibility study at 3 days and 7 days to confirm the in vivo safety of the implants prior to proceeding to efficacy studies in an appropriate GB resection model is currently underway