Die Rolle von TGFBR3 in der pulmonalen Gefäßentwicklung

Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist eine schwere Lungenkrankheit die Frühgeborene betrifft, die eine Sauerstofftherapie benötigen. Diese Sauerstofftherapie rettet zwar einerseits das Leben der Neugeborenen, andererseits kann durch sie aber auch eine Lungenschädigung der Patienten und damit eine BPD bedingt werden. Diese Krankheit gefährdet nicht nur das Leben der Neugeborenen, sie kann sich auch zu einem lebenslangen Problem für die Betroffenen entwickeln. Die Lungenschädigung der Patienten ist durch das histologische Bild einer "alveolären Vereinfachung" (weniger und größere Alveolen mit weniger Septen) charakterisiert, die mit einem Verlust der kleinen Lungenarterien und einer verminderten Kapillardichte einhergeht. Die Erforschung des Beitrags der Angiogenese (Bildung von Blutgefäßen) in der Entwicklung der Alveolen ist daher von zentraler Rolle. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass der akzessorische Typ III TGF (transforming growth factor) -beta Rezeptor Tgfbr3 in der Hyperoxiegeschädigten Mauslunge, einem Modell der humanen Lungenkrankheit BPD, zu verschienden Zeitpunkten während der postnatalen Lungenentwicklung vermindert exprimiert ist. Durch Lasermikrodissektion der pulmonalen Gefäße der hyperoxisch exponierten Mäuse konnte gezeigt werden, dass diese verminderte Expression auch in den Gefäßen vorlag. Darüberhinaus konnte gezeigt werden, dass eine verminderte TGFBR3-Expression in humanen pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen zu einer erhöhten Proliferation und Migration dieser Zellen führte, und dass dieser Effekt durch einen TGF-beta-unabhängigen Signalweg vermittelt wurde. In humanen pulmonalarteriellen Endothelzellen führte eine verminderte Expression von TGFBR3 einerseits zu einer erhöhten Proliferation dieser Zellen, andererseits wurde die Fähigkeit der Zellen zum Ausbilden von kapillarähnlichen Strukturen jedoch eingeschränkt. Schließlich konnte ein möglicher Signalweg aufgezeigt werden. Die Aktivierung des MAPK- (mitogen activated protein kinase) Signalwegs über den die TGF-beta- unabhängige Steigerung der Proliferation von humanen pulmonalarteriellen glatten Muskel- (HPASM) Zellen erklärt werden könnte. Zusammengefasst wurde in dieser Studie über in vivo und in vitro Untersuchungen gezeigt, dass TGFBR3 Einfluss auf die Eigenschaften von HPASM-Zellen und hu6 manen pulmonalarteriellen Endothel- (HPAE) Zellen nimmt und so zu der Pathogenese der BPD beitragen kann.Bronchopulmonary Dysplasia (BPD) is a serious lung condition that affects premature infants who need oxygen therapy. Unfortunately, the same treatment that keeps the premature babies alive, the oxygen therapy, also damages the lungs, resulting in BPD. This disease not only endangers the lives of newborns, but can become a chronic problem. The lung damage results in a histological pattern of “alveolar simplification” (fewer but larger alveoli with less septa), loss of small pulmonary arteries, and decreased capillary density. For this reason it is important to explore the role played by angiogenesis, the formation of blood vessels, in alveolar development. This study demonstrates that the expression of the accessory type III TGF (transforming growth factor) -beta receptor Tgfbr3 is dysregulated at different times during postnatal lung development in hyperoxia-injured mouse lungs, a model of the human lung disease BPD. Laser microdissection of the pulmonary vessels (from the hyperoxia-exposed mice) revealed reduced expression in the vasculature. Furthermore, it was demonstrated that decreased TGFBR3 expression in human pulmonary artery smooth muscle cells led to increased proliferation and migration of these cells and that this effect was mediated by a TGF-beta-independent pathway. In human pulmonary artery endothelial cells, knockdown of TGFBR3 led to an increased proliferation but the ability of these cells to form capillary-like structures was reduced. Finally, the involvement of MAPK (mitogen activated protein kinase) signaling pathway could be demonstrated, through which the TGF-beta independent increase of smooth muscle cell proliferation could be explained. Taken together, the data from the in vivo and in vitro studies performed in the present study suggest a role for TGFBR3 in vascular smooth muscle cell and vascular endothelial cell functions which could lead to a dysregulation of signaling pathways in the pulmonary vasculature which in turn could contribute to the impaired pulmonary vascular growth and development associated with the lung hypoplasia observed in patients with BPD