Alpha-Toxin von Staphylococcus aureus induziert ein Nierenversagen durch Aktivierung der intrarenalen Thromboxansynthese im Modell der isolierten Rattenniere

Das akute Nierenversagen stellt eine häufige und klinisch bedeutende Komplikation der Sepsis und des septischen Schocks dar. Kennzeichnend für seinen Verlauf sind die typischen klinischen Merkmale des akuten Nierenversagens. Es handelt sich dabei vor allem um einen Rückgang der glomerulären Filtrationsrate und der Urinproduktion. Da es unter dem septischen Schock zu einem generellen Blutdruckabfall kommt, ging man lange von einem prärenalen Nierenversagen bedingt durch eine renale Minderperfusion aus. Heute geht man davon aus, dass zusätzlich intrarenale oder auch systemische Faktoren an der Genese des septischen Nierenversagens beteiligt sein könnten, da das Nierenversagen auch nach einer Rekompensation des Blutdrucks bei septischen Patienten persistiert. Außerdem tritt es häufig sowohl bei normotensiven septischen Patienten als auch in normotensiven Tiermodellen der Sepsis auf. Veränderungen der renalen Perfusion können wesentlich zur Entstehung des akuten Nierenversagens in der Sepsis beitragen. Experimentelle Untersuchungen legen nahe, dass die Nierenstrombahn nicht an der generalisierten Vasodilatation während der hyperzirkulatorischen Phase der Sepsis teilnimmt. Stattdessen kann es zu einer selektiven renalen Vasokonstriktion kommen. Da diese Zunahme des renalen Gefäßwiderstandes vor allem die afferenten Arteriolen betrifft, kommt es zu einer Abnahme des glomerulären Filtrationsdrucks und schon allein dadurch zu einem Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Gleichzeitig wird dadurch zusätzlich die Perfusion und Funktion der Tubulusepithelien deutlich gestört. Zudem kann es zu Störungen der regionalen Perfusion innerhalb der Nieren kommen. Diese können sich in einer Umverteilung der Perfusion aus kortikalen in medulläre Gewebeabschnitte äußern. Die systemische und intrarenale Aktivierung inflammatorischer und vasoaktiver Effektorsysteme könnte erheblich zu den beschriebenen Veränderungen der renalen Perfusion in der Sepsis beitragen. Neben erhöhten Spiegeln von Noradrenalin, Angiotensin II oder Vasopressin könnten vor allem intrarenale gebildete vasoaktive Mediatoren wie Leukotriene, die Cytochrom P450 Metabolite der Arachidonsäure, Prostaglandine und Thromboxan, Plättchen-aktivierender Faktor (PAF), Endothelin und Stickstoffmonoxid (NO) zur Abnahme der renalen Perfusion und der GFR, sowie zur Umverteilung der intrarenalen Perfusion, auch ohne systemischen Blutdruckabfall, beitragen. Zusätzlich können Thromboxan, Cysteinyl-Leukotriene und Endothelin die GFR allein durch die Kontraktion von Mesangiumzellen erheblich vermindern. Zusammenfassend legen diese zumeist experimentell erhobenen Daten den Schluss nahe, dass das akute Nierenversagen in der Sepsis keineswegs ausschließlich durch prärenale hämodynamische Veränderungen hervorgerufen wird. Stattdessen könnten bakterielle Toxine intrarenale Effektorsysteme aktivieren, die schwerwiegende intrarenale Perfusionsstörungen nach sich ziehen. Somit könnten bakterielle Toxine eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese des septischen Nierenversagens beteiligt sein. Die vorliegende Arbeit zeigt am Modell der isoliert perfundierten Rattenniere, dass es durch Staphylococcus aureus α-Toxin, der aus einem entzündlichen extrarenalen Fokus eingeschwemmt wird, über die Umverteilung des regionalen Perfusionsflusses zu einer starken Einschränkung der Nierenfunktion kommt, die konzentrationsabhängig auch in ein vollständiges Nierenversagen münden kann. Interessanterweise sind diese Veränderungen nicht durch den zytotoxischen Effekt des Bakterientoxins sondern die toxininduzierte und konzentrationsabhängige renale Thromboxanfreisetzung verursacht. Diese Einschränkungen der Nierenfunktion sind im Modell gekennzeichnet durch einen Abfall der Nierenfunktionsparameter RPF, UFR und GFR, sowie eine erhöhte TNa bei verringerter FeNa. Der Einsatz inhibitorisch wirkender Pharmaka ermöglicht eine detailliertere Darstellung dieser Signalvermittlung. Durch Einsatz eines COX Inhibitors, eines Thromboxansynthase Inhibitors und eines Tx-Rezeptor Antagonisten konnte gezeigt werden, dass die renale Vasokonstriktion im septischen Nierenversagen in engem Zusammenhang mit der Tx-Bildung stehen. Die Wirkung dieser Pharmaka auf die Niere und die sich dazu parallel entwickelnde renale Thromboxanbildung durch das Organ bestätigen diese Schlussfolgerungen über die kausalen Zusammenhänge zwischen der Thromboxansynthese und dem Nierenversagen. Die Untersuchungen mit den injizierten Mikrosphären zeigen zudem den engen Zusammenhang zwischen der Umverteilung des regionalen Blutflusses aus kortikalen in medulläre Gewebeabschnitte der Niere und der Ausbildung des Nierenversagens. Diese Befunde zeigen, dass bakterielle Exotoxine klinisch relevanter Sepsiserreger maßgeblich an der Entstehung des akuten Nierenversagens in der Sepsis beteiligt sein könnten.Acute renal failure is a frequent and life-threatening complication of sepsis and septic shock. Typical features of acute renal failure are a decrease of urine production and glomerular filtration. (Very helpfully even in model of isolated perfused rat kidney and also very typical as a clinical sign for sepsis or septic shock is the renal perfusion flow rate (RPF), which tells us about vasomotoric situation in kidney.) In patients with septic shock a sometimes dramatic decrease of blood pressure occurs which was thought to be the main cause of renal dysfunction. So renal failure in sepsis was attributed to hypoperfusion of the organ. However, as renal failure also occurs in normotensiv septic patients other factors must contribute to this disease. Experimental data suggest that the renal vascular system does not participate in generalized vasodilatation of the organism. In fact it was found, that vasoconstriction may occur in the kidney. The increase of vascular resistance is mainly attributed to the afferent arteriols. Therefore glomerular filtrationpressure decreases, which results in a decrease of glomerelar filtration (GFR). Moreover, production of urine also decreases. In addition to this the regional blood flow of the kidney can also be redisturbed by this mechanism resulting in blood flow changes from cortical in medullar regions of the kidney. The intrarenal activation of inflammatory and vasoactive effectors by bacterial toxins may lead to these pathophysiological changes. The aim of this study was to elucidate the pathophysiological relevance of Staphylococcus aureus α-toxin in acute renal failure by using isolated perfused rat kidneys. The main finding of the present study was that Staphylococcus aureus α- toxin caused deterioration of isolated kidney function indicated by decrease in renal perfusion flow, glomerular filtration and urine production. Interestingly, these changes were not attributed to mere toxic effect of α-toxin, but were caused by the bioactivity of toxin-triggered release of Thromboxan A2 within the kidney. Moreover, α-toxin caused a distribution of renal perfusion flow from cortical to medullar tissue sections. These results indicate that bacterial exotoxins of clinically relevant bacteria may be of great relevance in the pathogenesis of septic renal failure. Renal failure may be due to a complex activation of proinflammatory and vasoactive mediators. Innovation of many therapeutic strategies may be based on a better understanding of complex mechanisms of renal failure in sepsis