Dual-selective phosphodiesterase 3 and 4 inhibition in experimental pulmonary hypertension

Verschiedene Phosphodiesterasehemmer sind zur Zeit in der Erprobung zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie. Einige PDE 5-Inhibitoren sind bereits zur Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie zugelassen, jedoch ist bisher weniger über den therapeutischen Nutzen von PDE 3-, PDE 4- und insbesondere dualselektiven PDE 3/4-Inhibitoren bekannt. Die vorliegende Studie untersucht die chronisch-therapeutischen Effekte von Pumafentrine, einem oral verfügbaren, gemischtselektiven PDE 3/4-Hemmstoff, in einem Modell der Monocrotalin-induzierten pulmonalen Hypertonie der Ratte. Nach einmaliger subkutaner Injektion von Monocrotalin (60 mg/kg) wurde Pumafentrine vom Tag 28 bis 42 nach Monocrotalin-induzierter Lungenschädigung verabreicht (10 mg/kg/d). Die Behandlung mit Pumafentrine konnte teilweise die pulmonale Hypertonie und die Rechtsherzhypertrophie der Ratten rückgängig machen. Zusätzlich wurden die progressive Muskularisierung kleiner pulmonalarterien, die Mediahypertrophie und die Abnahme der Lumenfläche größtenteils rückgängig gemacht. Die chronische Therapie der Ratten mit Pumafentrine potenzierte die endothelabhängige Acetylcholin-induzierte Vasodilation und verbesserte die endothelunabhängige vasodilatorische Reaktion auf Natrium-Nitroprussid im Modell der isolierten Rattenlunge. In vivo wurde die Hemmung der Proliferation von glatten Muskelzellen in der Lunge gezeigt. Pumafentrine übte weiterhin einen pro-apoptotischen Effekt auf Gefäßzellen aus. Darüber hinaus erhöhte Pumafentrine dosisabhängig die Spiegel von zyklischem Adenosinmonophosphat und hemmte die Proliferation kultivierter pulmonalarterieller glatter Muskelzellen. Zusammenfassend ist zu sagen, dass Pumafentrine teilweise die Monocrotalin-induzierte pulmonale Hypertonie, den proliferativen Gefäßwandumbau und die Rechtsherzhypertrophie rückgängig machen kann. Dies ist die erste Studie, die einen therapeutischen Effekt eines oral verfügbaren PDE 3/4 Hemmers in einem experimentellen Modell der pulmonalen Hypertonie zeigt. Die Hemmung der Phosphodiesterasen 3/4 könnte eine neue Therapieoption zur Behandlung der humanen pulmonalarteriellen Hypertonie darstellen.Phosphodiesterase (PDE) inhibitors are currently under investigation for the therapy of pulmonary hypertension. Several PDE 5-inhibitors are approved for the treatment of pulmonary arterial hypertension, but less is known about the therapeutical impact of PDE 3-, PDE 4- or dual-selective PDE 3/4-inhibitors. The present study was designed to investigate chronic effects of oral pumafentrine, a mixed selective PDE 3/4-inhibitor, in monocrotaline (MCT)-induced pulmonary hypertension in rats. After a single subcutaneous injection of monocrotaline (60 mg/kg), when chronically administered from day 28 to 42 after monocrotaline-induced lung injury, pumafentrine (10 mg/kg/d) partially reversed pulmonary hypertension and right heart hypertrophy in rats. In addition, small pulmonary arterial muscularisation, medial hypertrophy and decrease in lumen area were largely reversed. Chronic pumafentrine treatment potentiated endothelial-dependent acetylcholine-induced vasodilation and improved the endothelial-independent vasodilatory response to sodium nitroprusside in an isolated rat lung preparation. Inhibition of smooth muscle cell proliferation under pumafentrine was demonstrated in vivo and in vitro as was a pro-apoptotic effect of pumafentrine on vascular cells. Moreover, pumafentrine dose-dependently increased cyclic adenosine monophosphate levels and inhibited proliferation of cultured pulmonary arterial smooth muscle cells. In conclusion, oral pumafentrine partially reverses monocrotaline-induced pulmonary hypertension, lung vascular remodelling and right heart hypertrophy in rats. This study is the first one which shows a therapeutical effect of an orally bioavailable PDE 3/4 inhibitor in experimental pulmonary hypertension. Phosphodiesterase 3/4 inhibition might be a useful therapeutic option to treat human pulmonary arterial hypertension