Einfluss von Vitamin C auf die Agonist-induzierte NF-kappa B-Aktivierung humaner Monozyten

Vitamin C steht seit geraumer Zeit in der Diskussion, antiatherogene Effekte zu vermitteln. Die molekularen Mechanismen, die einer solchen gefäßprotektiven Wirkung zu Grunde liegen, sind jedoch noch unvollständig charakterisiert. Der Transkriptionsfaktor NF-kappa B ist als Mediator von oxidativem Stress und Inflammation an der Pathogenese etlicher inflammatorischer Erkrankungen als Initiator der Gentranskription proinflammatorischer Gene beteiligt. In der vorliegenden Studie wurde der Effekt von Vitamin C auf den Transkriptionsfaktor NF-kappa B in aktivierten humanen Monozyten untersucht. In dieser Zellspezies ist die Expression von Tissue Factor (TF), dem stärksten Initiator der intravasalen Gerinnungskaskade, mit der Immunantwort bei inflammatorischen Prozessen vergesellschaftet und nimmt eine wichtige Schlüsselrolle in der Pathogenese der Atherosklerose ein. Zur Induktion von NF-kappa B wurden bakterielles Endotoxin (LPS) und reaktive Sauerstoffspezies (ROS), generiert durch das Xanthin/Xanthinoxidase System, verwendet. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass durch Vitamin C sowohl die ROS-, als auch die LPS-induzierte Aktivierung von NF-kappa B in Monozyten signifikant und konzentrationsunabhängig supprimiert wird. Vermittelt wird die Hemmung der NF-kappa B-Aktivität durch Vitamin C durch eine verminderte Degradation des NF-kappa B-Inhibitorproteins I kappa B alpha. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass durch Vitamin C auch NF-kappa B-kontrollierte Genexpression beeinflusst wird. So konnte durch Vitamin C die LPS-induzierte TF-Aktivität humaner Monozyten signifikant gehemmt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit verdeutlichen, dass durch Vitamin C die Agonist-induzierte NF-kappa B-Aktivierung und daran gekoppelte Prozesse in humanen Monozyten supprimiert werden können. Hierdurch wird eine interessante Interventionsmöglichkeit inflammatorischer Erkrankungen wie der Atherosklerose auf zellulärer Ebene aufgezeigt. Der genaue molekulare Mechanismus der Vitamin C-vermittelten Degradationshemmung von I kappa B alpha muss in zukünftigen Studien unter Fokussierung auf den Redox-regulierten I kappa Kinase-Komplex untersucht werden.Epidemiologic studies have shown an association between increased intake of vitamin C and reduced morbidity and mortality from coronary heart disease. The molecular basis of this association is uncertain. The transcription factor NF-kappa B, shown to be aberrant regulated in atherosclerosis, is a primary mediator of oxidative stress and plays a critical role in cell growth and inflammation. The monocyte is a crucial cell involved in atherogenesis and is present during all stages of athero-sclerosis. Tissue Factor (TF), a monocytic cell-surface glycoprotein, regulated by NF-kappa B, is the primary initiator of the coagulation cascade in both hemostasis and pathogenesis of atherosclerosis. In the present study we investigated the effect of vitamin C on NF-kappa B activation and NF-kappa B regulated gene expression (target gene:TF) in human blood monocytes in vitro. Cultured monocytes were incubated with LPS or reactive oxygen species (ROS; generated by the xanthine/xanthineoxidase system) in presence or absence of vitamin C. As shown, vitamin C exerted a dose-independent inhibitory effect on both LPS- and ROS-induced activation of NF-kappa B. As demonstrated by western blotting, the inhibition of NF-kappa B resulted from a reduced degradation of its inhibitory protein I kappa B alpha. Simultaneously, vitamin C prevented NF-kappa B activation induced by LPS or ROS via inhibition of the degradation of I kappa B alpha. Vitamin C was also shown to decrease the induction of NF-kappa B-regulated TF in LPS-activated human blood monocytes. In conclusion, inhibition of NF-kappa B activation by vitamin C via suppression the degradation of its inhibitory protein I kappa B alpha, causing a suppression of LPS-stimulated TF-Expression in human blood monocytes, suggests a potential cellular site that could prevent initial vascular events in atherosclerosis. Further investigation with focus on redox-regulated I kappa kinase-complex is required to understand the molecular mechanisms how vitamin C exerts its inhibitory effects